宁王的反叛使得皇帝有了充分理由南巡，到了这个时候，群臣们再也无法阻止。此次前往南方平叛正是建功立业的机会，不仅朱厚照十分兴奋，就是他身边的人也跃跃欲试，朱厚照随即颁旨让“总督军务威武大将军总兵官后军都督府太师镇国公朱寿”统帅六师前往平叛。
大军是正德十四年（1519年）八月二十六日出发，当行至河北涿州这个地方的时候，前方传来邸报，宁王叛乱已经被一个叫王阳明的南赣巡抚平息，宁王本人也被活捉。正德看到这张邸报，心情顿时跌入冰点，正德身边的人也是如此，要说还是正德脑筋灵活，叛乱平息了也没什么，继续往前开。
接着便抵达保定府，由于南方的叛乱已经被平定，所以大军不用赶那么急，众人便在保定这个地方歇了下来。朱厚照听说当地巡抚伍符能饮酒，便和他抓阄，朱厚照抓不过伍符被连灌了几大碗，他便把抓来的阄扔到地上让伍符去捡，捡起来的阄当然算输，伍符连连喝酒，朱厚照十分高兴。
离开了保定，大军行至山东临清，临清位于运河边上，南北客商、人来人往，热闹异常，这里有鳞次栉比的商铺、人满为患的酒馆、人声鼎沸的赌场、曲径幽深的青楼，把个朱厚照乐的手舞足蹈。地方官员对于皇帝的南巡本就颇有微词，如今皇帝来了自然比较冷淡，朱厚照看着那简单、草率的酒席，他也没有放在心上，反而吃的很开心。
皇帝已经决定从临清坐船沿运河南下，便亲自驾着一条小船去京郊的通州接刘良女，待到刘良女接到，又在临清玩了十几天，如此一来前前后后折腾了四五十天，于十月二十二日才从临清出发。
十一月十五日船队抵达淮安清江浦，皇帝驻跸在宦官张阳家中，在这里皇帝开始捕鱼、打猎，获得的猎物赐给当地官员，但要当地官员拿银子来换。十二月一日，皇帝抵达扬州，接着便要去南巡的重心南京，可就在要去南京的时候又出事了。由于此时已到了月底，北京来信催皇上回去主持明年正月的郊祀大典，随行的大学士梁储、蒋冕也不断催促。皇帝说我们去南京搞郊祀，我大明不是两京嘛，南京也是京城，为什么不能在南京搞，非要在北京搞。
大臣们自然也有办法对付朱厚照，他们说南京郊坛跟天地配位的是朱元璋和他的父亲朱世珍的灵牌，而北京郊坛跟天地配位的是朱元璋和朱棣的灵牌，如果在南京搞郊祀等于把都城又迁回南京了，如此以来，可能又有人要造反。说到造反，便将朱厚照吓住了，这件事情就这样被暂时搁置起来。
朱厚照在扬州过的并不开心，当地官员像防贼一样防着他，好东西不让他看见，好玩的地方不带他去，好酒、好菜也没有，民间颇有姿色的女子也主动藏匿起来。到了临行的前一天，扬州的官员们置办了一桌像样的宴席，并请来歌妓唱曲。朱厚照颇有兴致的听完了曲，但宴席并没有动，他知道这顿宴席官员们花了些银两，便对扬州的官员们说道：“这桌饭菜你们花了多少银子，就把这桌饭菜置换成同等数量的银子送过来，就算是你们对朕的孝敬。”
正德十四年十二月二十五日，朱厚照渡江抵达南京，他终于来到了大明朝曾经的首都，他知道这里曾经发生了很多的故事，很多血雨腥风、同族残杀的故事，他抚摸着斑驳的宫墙，感受着历史的召唤。南京这里有着跟北京一样的一套班子，六部、都察院、大理寺、翰林院、国子监、行人司、通政司、都督府、内廷各司局，数目庞多的太监和宫女，而且他还带着两名内阁大学士。南京，在这一刻又短暂成了大明朝的首都。
皇帝休息了几天，便在南京过了新年，正月初一这一天便去明孝陵祭祖。皇帝在南京一直待到正德十五年的闰八月，本来计划还要去苏杭、湖广周游，但皇帝决定回京了。出来已经整整一年，皇帝的南巡是自己付出很大代价硬出来的，一路上官员的冷淡也令正德颇有感触，在南京停留期间，似乎有人对朱厚照发出警告，让他回去。有人将绿色的猪头扔到了朱厚照的寝宫内，在牛首山游玩的时候，不知是谁，将皇帝劫持了一个夜晚。在这种情况下，再继续巡游下去已经没有意义。皇帝此次的南巡并不似表面上那么风光，他显得心事重重，官员们不断的威胁，藩王的造反，身边人的难以捉摸，这些都使得朱厚照对局势担忧起来，还是早日回京吧。
朱厚照临行前来到明孝陵向老祖宗辞行，然后沿着来路北上。北归途中，朱厚照来到前三边总制杨一清的家里，杨一清跟朱厚照谈了一个夜晚，杨一清告诉皇上，在你没有子嗣的情况下，如果继续这样一意孤行，人们就会废了你。杨一清的话令朱厚照冷到了极点，他什么也不想再说了，皇帝继续北上，他又来到淮安清江浦这个地方。皇帝开始独自划船游玩，此时已经是黄历九月天了，前面有个闰八月，按西历推算则是十一月份，也许是天气的阴冷，加上皇上一直心神不宁，所以驾船不稳，船翻落水，后面跟着的侍卫赶紧跳入水中将朱厚照救了起来。
朱厚照被救起来后开始一病不起，他患了感冒，而且这种感冒引起了肺炎，皇帝开始咳嗽。我们的皇帝虽然风流倜傥、不拘小节，但他实际上孤独、焦虑。文臣们的恐吓、身边人的阴晴、子嗣继承问题都深深困扰着这位皇帝。
船队在运河上再也没有停留，而是直奔运河的终点——通州，皇帝的行驾在这里不动了。朱厚照离境已经一年多了，京城现在是个什么样的情况他不清楚，他不敢贸然进京。皇帝在这里发布诏令，将跟宁王平日有来往的官员、宦官、锦衣卫一一抓捕，接着又命令在京各部院的正职、高级宦官、皇室成员、驸马勋贵全部赶往通州见驾，皇帝在通州发布了对宁王以及跟宁王有关联人的处理意见。
正德十五年（1520年）十二月十日，正德回到了阔别一年半的北京城，虽然只有一年半的时间，但对于朱厚照来说却恍如隔世，皇帝的内心世界已经来了一个大迂回，他早已经不是那无忧无虑的孩童。宁王家属以及受牵连官员的家属数千人身着白衣跪于皇帝车道两旁，然后在午门举行献俘仪式，宁王被一条白绫踢死，首犯十几人被斩首，其他包括家属在内的数千人发配边疆。当这些犯人和犯人家属身穿白衣，被绳子拴着从城门经过的时候，全城的百姓都来观看，一片白茫，每个人的内心都是复杂的，没人会替他们叫好，也没人会替他们感到可怜。
宁王一事虽然已经处理完毕，该抓的抓、该杀的杀、该流放的流放，但还有更棘手的事情在后面，那就是子嗣问题。当年景帝的太子逝世以后，官员们就劝皇帝过继一个儿子放在身边准备着，如今正德皇帝又面临这个问题，虽然官员们早就不断暗示皇帝从近亲旁系中找一晚辈放在身边以备不测，前面提到的状元舒芬的上书，以及后来的大规模文官抗议上书都提到了此事。但那时候的朱厚照身体还好，再加上他的心思都在巡幸上，对此事并不上心。现在不行了，自从落水后身体是一天不如一天，此次回京后这件事情已经提上日程。
我们老祖宗规定的很多东西都有他的道理，皇位和爵位继承规则为什么是嫡长子？因为他可以明确继承规则，减少****。皇帝为什么要早婚、早子，因为只有早婚、早子才能令天下臣民安心，一旦帝王无子嗣，天下的藩王都会蠢蠢欲动，宁王就是活生生的例子。
古代王朝最重要的祭祀活动就是郊祀，郊祀是祭天，祈求上天这一年风调雨顺、国泰民安。这绝不是走形式，古代农民靠天吃饭，王朝也是靠天吃饭，一旦气候不好，发生大的自然灾害，流民四起，一方面要进行赈济，另一方面税收也会减少，如果黄河泛滥了，还要组织大批的人手、调集巨额物资、花费巨额钱财进行修理，持续的自然灾害甚至会摧毁一个王朝。
郊祀那天皇帝只跪了一下就伏在地上不动了，唱诺官唱了一下等待皇帝起来，皇帝始终没有动，众人连忙过去将皇帝扶起来一看，只见地下已经一滩血迹，郊祀被迫终止，皇帝在郊祀的殿中休息了一宿，第二天才回去。
其实早在几年前，太后张氏就已经开始物色继承人选。这个继承人首先必须要在血缘关系近的宗支中选，跟朱厚照血缘最近的就是四叔朱佑沅，成化皇帝的老大、老二都早死，弘治皇帝是老三，按照嫡长子继承规则首先要考虑的是老四这一支子。此时的朱佑沅已经死去，朱佑沅的长子朱厚璁进入了帝国的视野，实际上只要朱厚照没有子嗣，这个位置就是他的，这是任何人也无法改变的事实。我们的祖宗早就知道我们这个国家庞大复杂难以治理，牵一发而动全身，所以制定了规则化的继承机制，任何人都要遵守祖宗成法，你不要试图去打破它。朱元璋这么多子孙，如果人人都能继承皇位，岂不是天下大乱。
继承人早就选好了，不管朱厚照知道不知道，同意不同意，这是帝国的决策，这是华夏的伦理。兴王朱佑沅封在了湖广安陆州这个地方，也就是今天的湖北钟祥县，从这个时候起，京城与安陆的联系也频繁起来，朱厚璁在三年的服丧期未满就提前继承兴王位，为将来的入继大统做准备。所有人都知道这点，朱厚照也知道这点，大家都在等待这一刻的到来。
我们还有疑问，如果朱佑沅不死他有没有继承权，如果朱厚璁有儿子，他的儿子有没有继承权。我们的继承规则是父死子继，兄终弟及，皇位只能往下传，不能往回传，而朱棣的“靖难之役”，朱祁镇的“夺门之变”打破了这种继承规则，都属于政变性质。了解了这些，我们就知道假如我们的假设成立，朱厚璁的父亲和朱厚璁的儿子都没有这种继承权，如果朱厚照将朱厚璁的儿子或其他宗室的儿子过继过来则又另当别论。
既然所有的事情都已确定，再无悬念，也就无人关心皇帝的病情，只是将他一人静静的搁在豹房等死。世事皆如此，人情皆如此，皇帝也不能例外，当你轻贱自己的时候，别人也会轻贱你，当你失势的时候就应该独善其身，不要要求别人怎么样，也不要往人多的地方跑。
正德十六年（1521年）三月十三日夜间，正德皇帝风雨飘摇的生命在豹房中结束了，临行前，他将身边的两名低级宦官叫过来说道：“转告皇太后，国家大事还是要跟大臣们多商议，过去有些错事，都是我做的，跟你们这些人没有关系。”
30岁的皇帝就此离世。
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