弘治元年（1555年）九月三十日，毛利元就本阵进至火立山附近的海岸边，后来此处就被称作“运胜之鼻”。在渡海前往严岛的时候，正逢暴风雨大作， 元就命令：“仅我本船点火为记，各船跟进，喊声和橹拍子等一概禁止！”他还激励士气说：“暴风雨乃是上天加护，趁着敌人疏忽之机一举将其击破，不要放一人 逃走！”
夜间戌亥之交（夜间九时），毛利元就冲破逆风，在包之浦登陆，亥时，全军都登上了严岛。元就准备在第二日天明前就翻越博奕尾峰，直袭陶氏的前军本阵塔之冈。
十月一日天色未明，毛利元就本队已经在博奕峰顶待机，瞄准了塔之冈敌阵的右侧背面。毛利隆元统帅主力军，先阵是吉川元春，二番是小早川隆景率领的水 军势，从宫岛冲的大野和玖波方面迂回，与宫尾城的守兵相配合，冲击陶军的本阵。三番队由能岛的村上武吉指挥，以所有冲家水军兵力警戒海面，击破企图从海上 增援战场的陶氏水军，并切断敌人的退路。
黑夜中敌我不明，小早川氏的二番队水军竟然侵入了陶军警护船团的正面。大将乃美宗胜心生一计，叫属下高呼：“我等乃筑前加势，宗像、秋月、千手等联军，特来谒见陶殿下！”
卯时（清晨六时），太鼓齐鸣，毛利元就下达了突击命令，两千兵马直冲陶军本阵。变起仓促，陶军狼狈不堪，陶晴贤急命回身向山顶进攻，反而引发更大的混乱。此时，混过敌军防线登陆的小早川军从正面向塔之冈发起冲锋，宫尾守军也开城杀出，腹背受敌的陶军很快就处于崩溃的边缘。
此时海面上的冲家水军，以能岛的村上武吉为总帅，分三番进攻敌水军势。第一番先以乱箭开道，穿插分割敌阵；第二番用火箭驱敌；第三番以秘传的火药烧毁敌船，最后才是武者船的白刃相攻。陶氏水军的混乱凄惨程度，比之陆地战场实在有过之而无不及。
战至午后一时，陶军终于全面崩溃。此战毛利元就所以能够取胜，很大一点因素，与其后的桶狭间合战非常相似，那就是：因为地形的狭窄，使陶氏两万陆军无法铺开，人数众多不但不成其为优势，反而直接成为混乱的源泉。
其实严岛合战中，最激烈的战斗发生在泷之小路一带。当时，陶将弘中隆包与其子中务丞率五百本部兵马迂回到此处，企图从侧背攻击毛利军本阵，遭到吉川 元春的安艺新庄势之邀击。恶战正酣，突然从侧面的柳小路方向又出现了陶势三百人，吉川元春堕入穷地，几乎全灭，多亏熊谷、天野等军及时赶来救援，才终于摆 脱了危机。
弘中父子被迫后退，为了阻遏毛利军的追击，他们点燃了泷之小路附近的民家，然后逃往大圣院方向。火势蔓延，绚丽的严岛神社几乎毁于一炬。吉川元春命令停止追击，先扑灭神社的大火，他的这一举措，受到了当时和后世的一致好评。
另一方面，毛利隆元也正面对陶军五百兵马的垂死抵抗，他亲自抬枪上阵，杀得敌军望风披靡。见此情景，陶晴贤心知扭转战局无望，万念俱灰，准备冲入敌阵赴死，被大将三浦房清所劝阻。二人急奔大元浦，希望找到一艘小船，回归防长，再图后举。
小早川隆景于后一路追杀，在大元谷杀死了殿后的三浦房清。不久后，陶晴贤来到海边，但见波涛汹涌，青天无限，更无一片帆影。如是下将，此时或者隐 匿、或者投降，但身为一代名将的陶晴贤，但觉人生一梦，他再有何面目生存于天地之间，更何面目回见房长的父老。“何惜何恨，运数天定。”——吟罢辞世之 句，陶晴贤遂于海边切腹自杀，享年仅三十五岁。
此战仅止一日，陶军阵亡四千七百八十余人。与战国另两场著名的奇袭战不同的是，陶晴贤乃善战名将，与今川义元不同，更非上杉宪政之流可比，一时疏忽，致此大败，可不叹欤！毛利元就所以被称为“濑户内的智将”，也确实名实相符。
弘中隆包父子尚不知陶晴贤死讯，先在多宝塔附近等待战局的转机，后于驹之林的龙马场顽强抵抗汹涌而来的毛利势。虽然号称陶军的精锐，但是在缺乏粮 草、食水和替补人员的情况下，更毫无休息机会地长时间作战，终于全军覆没。最后，弘中隆包自杀性地向敌将挑战，因为饥渴疲累而被当场讨取——这已经是十月 三日、陶晴贤死后的第三天了。
两年以后（1557年），毛利元就最后攻克长门胜山城，大内义长自杀，大内氏就此灭亡。
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