抗日战争胜利后，中国面临向何处去的重大变局。针对蒋介石企图消灭共产党及其武装力量的现实，毛泽东提出针锋相对的斗争方针给予有力回击。1945年8月，重庆的蒋介石故作姿态，向延安频频投来橄榄枝，企图制造争取和平的假象，将共产党和红色政权逼到被动地位。毛泽东冒着生命危险，毅然赶赴重庆同蒋介石谈判，给国民党一个响亮的回应。在戳穿蒋介石和平谎言的同时，赢得了全国民众的支持。至此，中国共产党已经成为众望所归。
1946年夏蒋介石发动全面内战后，毛泽东同朱德、周恩来一起领导中国人民解放军进行积极防御。从1947年夏开始，中国人民解放军从战略防御转入战略进攻，经过辽沈、淮海、平津三大战役和1949年4月渡长江以后的作战，一鼓作气，推翻了国民党政府，结束了蒋家王朝在中国大陆的统治。
1949年3月，就在取得全国政权的前夕，毛泽东主持召开了中共七届二中全会，决定把党的工作重心从农村转到城市，规定了党在全国胜利以后的各项基本政策。同年的7月1日，毛泽东发表《论人民民主专政》，规定了即将成立的人民共和国的政权性质及其对内对外的基本政策。一个崭新的历史时代呼之欲出。
1949年10月1日，毛泽东在中国古都北京的天安门城楼上，向全世界郑重宣告中华人民共和国成立了，中国人民从此站起来了。这是中国历史上的伟大转折。中华人民共和国的成立标志着中国结束了近代以来半殖民地、半封建的历史，中国从此走上了独立、民主、统一的道路；标志着中国人民结束了被压迫、被奴役的悲惨命运，真正成为国家和社会的主人。中国历史进入了一个新纪元。毛泽东作为中国革命的最高领导者，成为当之无愧的世界伟人，时代的骄子。
新中国诞生后，毛泽东从中国的国情出发，在短短四五年间，进行了土地改革、镇压反革命和其他民主改革，把中国引上社会主义道路。在以后的20多年时间里，毛泽东带领全国人民在近百年战乱后满目疮痍、一穷二白的基础上，打破了帝国主义的经济封锁，自力更生，艰苦奋斗，在中国大地上，迅速建立起一个完整、独立的工业和国民经济体系，创造了一系列的人间奇迹。两弹一星与散布全国各地的工业城市的建立，大庆、胜利等超大型油田的崛起，万吨水压机、万吨巨轮、长江大桥等一系列工业硕果标志着新中国已经迈进了现代化工业国家的门槛。在农业方面，毛泽东引导中国8亿农民，互助合作，兴修水利和提高农业生产技术，使全国人民过上了丰衣足食的生活。过去被称为“东亚病夫”的中国，成了一个初步繁荣昌盛的国家。在对外关系上，毛泽东以大无畏的精神，在建国之初进行了一场震惊世界的抗美援朝战争，向全世界证明了中国人民的勇气和信心，极大地提高了中国的国际声誉。在极其复杂的国际关系中，毛泽东始终坚持独立自主的外交原则，不畏强、不凌弱，以大国风范团结世界上一切爱好和平的国家。
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