第3章 中西医结合治疗系统性红斑狼疮(3)

　　其他研究者试图检测MHC与基于自身抗体产生的SLE临床亚型之间的关系，总体上说，这种形式的研究揭示了特异性自身抗体的产生与多种HLA-DQ等位基因间有很强的相关性，例如，在SLE和舍格伦综合征，DQw2.1\/Dw6的杂合子性结合均与抗SSA和抗SSB抗体相关，同样，HLA-DQβ等位基因（*0602，*0605，*0302和*0303）频率的增加与抗核糖体P抗体相关，还有许多有关HLA和抗磷脂抗体相关的报道，如英国患者的抗心磷脂抗体与HLA-DR4相关；意大利北方和墨西哥患者的抗心磷脂抗体与HLA-DR7相关，同样，有报道说SLE患者或原发性抗磷脂综合征患者的狼疮抗凝物和抗血小板糖蛋白抗体与HLA-DQ1*06等位基因相关，另外，Carliz等的研究显示，英国病人HLA-DRB1*1302，DQB1*0604\/5单体型与抗β2-GPⅠ抗体相关，HLA与抗DNA，抗Sm及抗UⅠRNP抗体之间的相关性则更复杂，且结果不一致。

　　（2）调节凋亡的基因：小鼠SLE模型的研究证实，有许多位点参与了自身免疫病和狼疮样综合征的发病，在MRL小鼠，lpr基因的存在使SLE的易感性显著升高，lpr基因为突变的fas基因，其产物为调节淋巴细胞和某些其他细胞凋亡过程中表达的细胞表面受体，正常fas基因功能缺失时，大量淋巴细胞蓄积，导致淋巴结肿大和脾大及发生致命性肾小球肾炎，使狼疮病变加速，除lpr基因外，编码突变fas配体（fas-L）的gld基因也使MRL小鼠的SLE易感性增加，在人类，fas和fas-L的作用尚不肯定，虽然fas和fas-L基因突变在人类均有发现，但有趣的是，它们并不增加SLE的易感性，而与ALPS自身免疫病性淋巴增殖综合征相关。

　　（3）补体成分和其受体的基因：早期补体成分的遗传性缺陷是SLE，特别是儿童SLE强有力但罕见的遗传性因素，补体成分缺陷对SLE易感性的影响是有差别的，最严重的和病变广泛的狼疮与C1q，C1r，C1s或C4缺陷有关，而部分C2或C3缺陷则不会增加患病危险性，C1q，C1r，C1s，C4和C2缺陷者的SLE发生率分别为92%，57%，75%和10%，补体缺陷与SLE之间的这种关联似乎是有价值的，因为编码这些蛋白的基因并非都相互连接，虽然C1r和C1s在12号染色体上连接，C2和C4同在MHC-Ⅲ类基因座位中，这种关联导致损伤的机制有待阐明，补体缺陷也许妨碍了免疫复合物的清除，导致免疫复合物在更多组织中的沉积，另外，对感染因素和免疫复合物清除的障碍也会导致自身抗体增加。

　　SLE还与组织表达补体CR1受体（CD35）的水平降低有关，但在SLE，CR1缺陷是获得性的，并非由遗传决定。

　　（4）甘露糖结合凝集素基因：甘露糖结合凝集素（MBL）是由肝脏作为一种急性相反应蛋白合成的C型植物凝集素，在结构上MBL与C1q相似，它可不依赖抗体而激活经典的补体级联反应——凝集素途径，MBL缺陷可增加SLE患病的危险性，研究显示，MBL基因的54号密码子点突变和启动子的多态性与凝集素的缺陷相关。

　　（5）IgG受体基因：人类IgG受体有3类：FcγRⅠ（CD64），FcγRⅡ（CD23）和FcγRⅢ（CD16），这些分子均为Ig超家族成员，在胞外区有2或3个由二巯键相连的Ig样模体，它们的差别主要在跨膜区和胞质区，FcγR在介导免疫复合物清除中起重要作用，有报道说，这个功能在SLE和其他免疫复合物病中有缺陷，与FcγR结合在包括抗体依赖的T细胞毒作用，抗原递呈和多种细胞因子合成等多种免疫功能中均起重要作用。

　　最近报道了有关FcγRⅡ和FcγRⅢ基因多态性之间的相关性，FcγRⅡ基因分别编码FcγRⅡa-H131和FcγRⅡa-R131两个等位基因，它们与人IgG的结合能力大不相同，FcγRⅡa-H131是人类唯一能有效结合IgG2的受体，而FcγRⅡa-R131与IgG2免疫复合物结合的效率则较低，有报道非洲裔美国人和高加索白人SLE患者中FcγRⅡa-H131等位基因减少，表达低亲和力R\/R131基因型的患者更可能发生肾脏损害和包括溶血性贫血和低补体血症在内的其他自身免疫性病变。

　　对FcγRⅢ基因与SLE相关性的研究很少，尽管最近有报道在1组不同种族SLE患者的研究中发现了FcγRⅢ新的多态性。

　　（6）细胞因子基因：细胞因子在调节体液和细胞免疫中很重要，在SLE患者中发现TNF-α和多种白细胞介素（IL）的产生异常，此外，也有SLE患者TNF-α，IL-6，IL-1受体拮抗物（IL-1Ra）和IL-10基因多态性的报道。

　　TNF-α在SLE中可能为重要的疾病调节因子，高水平TNF-α似乎有抗SLE发生的作用，TNF基因位于HLA-Ⅲ基因座位中，编码TNF-α，TNF-β和淋巴毒因子β，TNF-β等位基因与DR2-DQw6之间存在连锁不平衡，这与体外TNF-α的低水平发生相关，由此提示，TNF-α产生的降低也许与DR2-DQw6相关性狼疮肾炎发生的危险性有关，之后又有报道说，其他TNF基因位点（TNF-2，TNFB*1和TNFB*2）在不同种族SLE患者的频率增加，因为在这些病人中见不到与HLA-DR2的连锁不平衡，故这些TNF基因位点中一个或多个对于SLE易感性和发病来说可能是独立的危险因素。

　　IL-10能诱导单核细胞和B淋巴细胞增殖和分化，有人提出，IL-10在SLE的发展和临床表现中起一定作用，IL-10的基因在约4Kb的启动子区域存在2种二核苷酸多态性（IL-10.R和IL-10.G），以往报道在高加索白人中，IL-10.G等位基因的分布有显著的不同，另外，肾脏受累和自身抗体的表达也与某些IL-10.G微卫星等位基因相关，在一组中国SLE患者中，未发现IL-10基因启动子多态性和疾病易感性之间有什么联系，尽管这些患者-824和-597位启动子的多态性与肾小球肾炎显著相关。

　　（7）家族性SLE的连锁分析：近年来对多个SLE家族的基因连锁分析促进了家族性SLE的研究，几个这样的研究未观察到家族性SLE和散发性SLE患者的临床表现和实验室检查有明显不同，因此，多家族基因分析结果也许能外推至散发的SLE，后者代表大多数SLE患者，从多个SLE家族性连锁分析中已找到了6个基因位点（1q22-24，1q41-42，2q37，4p15-16，6p11-22和16q12-13），它们符合有意义连锁的标准，由于在每个研究项目中的家族数相对较少（17～187），故似乎只有某些SLE易感基因是恒定的，总之，多数学者认为，免疫异常可引起多器官损伤。

　　A.皮肤：早期一般无特异改变，约在起病4周后即可出现明显的组织学改变，主要表现为基底细胞明显水肿，液化变性及真皮上部水肿伴有红细胞渗出，并可见到类纤维蛋白变性；慢性期可与盘状狼疮基本相似，本病的特征可发现苏木紫小体，但较少见，苏木紫小体为均匀球形团状物，其外观和组成与LE细胞包涵体相同，表皮萎缩，但角化过度和细胞浸润较轻，皮下脂肪组织常受损，呈局限性黏液性变和淋巴细胞浸润，可见小叶间水肿和胶原纤维类纤维蛋白变性。

　　B.肾脏：世界卫生组织将狼疮肾炎分为6种类型：

　　a.正常肾小球。

　　b.单纯系膜性：细胞增多局限于血管系膜，毛细血管无任何改变，预后佳。

　　c.局灶节段性：仅部分肾小球出现病变，表现为活动性坏死和（或）硬化，以前者多见。

　　d弥漫性增生性：几乎所有肾小球均受侵犯，而且通常每个肾小球的大部分受累，有炎性细胞浸润，细胞增生可以在毛细血管内或毛细血管外，形成新月体，基底膜不规则增厚，可伴有肾小球硬化，其特征为肾小球基底膜增厚，内皮细胞和血管间质细胞增殖，白细胞浸润和局灶性坏死。

　　e膜性：基底膜均匀增厚，上皮侧有免疫球蛋白沉积，肾小球细胞增生不明显，细胞浸润很轻，甚至无细胞浸润。

　　f晚期硬化性，肾脏病变并不仅限于肾小球，也累及间质，肾小管和血管，当肾脏病理显示为细胞增生，坏死，核破碎，细胞性新月体，白细胞浸润，透明样血栓，间质性炎症，提示对药物治疗反应好；当出现肾小球硬化，纤维性新月体，肾小球萎缩，间质纤维化，提示对药物治疗反应差。

　　C.心脏：心内膜可见特征性疣状心内膜炎，心内膜下结缔组织有类纤维蛋白变性及淋巴细胞，成纤维细胞浸润，心肌间质，基质和胶原纤维有明显的类纤维蛋白变性，心外膜有弥漫性或局灶性炎性病变，约半数病例，肉眼可见心内膜有赘生物。

　　D.脾脏：约15%的病例可见有特征性“洋葱皮”样损害，这是因为向心性动脉周围纤维化所造成的。

　　E.淋巴结：其改变为非特异性，主要表现为滤泡增生，可伴有局灶性坏死及淋

　　巴窦细胞增殖，胸腺多萎缩，有浆细胞增生，偶尔可见有生发中心。

　　F.滑膜：活检显示表面纤维的蛋白沉着，覆衬细胞增殖，并有不同程度的炎症

　　常位于血管周围，主要由单核细胞组成，小血管管腔由于内皮肿胀而闭塞，也可见有明显的血管炎，炎性细胞可侵入小血管壁。

　　G.胸膜和肺：胸膜的组织学改变为胸膜增厚，纤维蛋白沉着，类纤维蛋白坏死性小血管炎，肺部主要表现为间质性肺炎的组织学改变，可见有水肿及炎性细胞浸润，远端呼吸道细支气管扩张，肺泡间隔呈斑点状缺损，有肺泡性肺气肿，此外，多数病例可见有肺泡出血灶，肺间质增厚，部分病例可见有肺泡透明性增厚，约1\/5的病例可累及小动脉和微动脉，呈坏死性血管炎，血管病变可为炎症性，也可为增生性。

　　H.肝脏：有两种病变，一种表现为类似于急性病毒性肝炎改变的“肝性狼疮”；另一种是狼疮样肝炎，且组织学改变显示肝小叶间结缔组织增生，淋巴细胞浸润，小叶结构破坏，假小叶形成，整个病理改变类似肝硬化。

　　I.肌肉：肌纤维呈退行性变，类纤维蛋白变性和结缔组织反应性炎症。

　　J.电子和荧光显微镜检查。

　　a.电子显微镜检：查早期损害很轻，桥粒，弹力纤维，基底膜，基底细胞质和基底膜间的电子透明区均无改变，在慢性损害中，可见基底细胞质坏死和分解，在胶原纤维中，小血管内，真皮与表皮交界区，可见有致密的类纤维蛋白沉淀，推测可能是抗原抗体复合物。

　　b.荧光显微镜检查：未经固定而经抗人免疫球蛋白，抗C3处理的皮肤活检标本，可见有IgG，IgA，IgM，C3，Clq或备解素沉着，这些成分可单独存在，也可复合存在，约90%的受损皮肤活检标本，在表皮-真皮交界处和附属器周围的基底膜上显示有免疫球蛋白或补体的线状或细颗粒状沉着，表皮细胞核和浸润细胞核也有荧光放射，目前已证实，在这种活检标本基底膜洗脱的免疫球蛋白沉着中，含有抗基底膜和抗核抗体活性，在肾脏可见毛细血管呈“铁丝圈”样损害，对肾活检标本进行直接免疫荧光检查发现，在毛细血管袢和血管间质区有免疫球蛋白（多为IgG，其次为IgM，有时为IgA）形成的粗颗粒沉着，这些颗粒沉着中含有补体成分C3，C4，Clq和备解素，有时还含有纤维蛋白原。

　　国内外诊断标准

　　一、西医诊断标准

　　1．美国风湿病学院推荐的SLE分类标准（1997年）。

　　⑴頬部红斑：固定红斑，扁平或隆起，在两頬突出部位。

　　⑵盘状红斑：片状隆起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕。

　　⑶光过敏：对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到。

　　⑷口腔溃疡：经医生观察到的口腔溃疡，一般为无痛性。

　　⑸关节炎：非侵蚀关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛、肿胀或积液。

　　⑹浆膜炎：胸膜炎或心包炎。

　　⑺肾脏病变：尿蛋白＞0.5g\/24h或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型。

　　⑻神经病变：癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱。

　　⑼血液学疾病：溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少。

　　⑽免疫学异常：抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（后者包括心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性的三者中具备一项阳性）。

　　⑾抗核抗体：在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常。

　　2.美国风湿病协会（1982）修订的SLE诊断标准

　　（1）颧部红斑：遍及颧部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位。

　　（2）盘状红斑：隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕。

　　（3）光敏感：日光照射引起皮肤过敏。

　　（4）口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡。

　　（5）关节炎：非侵蚀性关节炎，侵犯2个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿痛或有渗液。

　　（6）浆膜炎：①胸膜炎：胸痛，胸膜摩擦音或胸膜渗液。②心包炎：心电图异常，心包摩擦音或心包渗液。

　　（7）肾脏病变：蛋白尿>0.5g\/d或>；细胞管型可为红细胞，血红蛋白，颗粒管型或混合性管型。

　　（8）神经系统异常：①抽搐：非药物性或代谢紊乱，如尿毒症，酮症酸中毒或临时性电解质紊乱所致。②精神病：非上述情况所致。

　　（9）血液学异常：溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞减少（<4×109\/L），至少两次；淋巴细胞减少（≤1.5×109\/L）至少两次；血小板减少（≤100×109\/L），除外药物影响。

　　（10）免疫学异常：LE细胞阳性；抗dsDNA抗体阳性；Sm抗体阳性；梅毒血清试验假阳性。

　　（11）抗核抗体免疫荧光抗核抗体阳性或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物性狼疮。

　　上述11项指标具备其中4项或4项以上即可诊断为SLE，经测试，1982标准的敏感性和特异性均为90%以上。

　　3.美国风湿病学会于1971年制订的。该学会鉴于风湿热、类风湿性关节炎和红斑狼疮在美国本土以及邻国加拿大、墨西哥等国发病率的增加，拟从这些疾病中区别各病的特征，将系统性红斑狼疮的诊断标准化，于是在美国全国52个门诊风湿病和其他美国医院的协助下，应用各种比较精确的方法进行诊断。在这些病人中寻找类似于系统性红斑狼疮和典型风湿或风湿性关节炎与另一些非风湿病进行对比，再从中提取系统性红斑狼疮试行诊断标准如下：

　　（1）面部蝶形红斑，弥漫红斑，扁平或高起于颧骨或鼻梁，可以是单侧。