拉回来再说，正当织田信长在畿内与三好、浅井、朝仓、石山本愿寺等势力激战的时候，东日本的局势又发生了翻天覆地的变化。永禄十一年（1568年），就在信长上洛的同时，甲斐守护武田信玄悍然撕毁甲、骏、相三国盟约，率军杀入骏河国。
武田信玄生有六子：嫡长子太郎义信，是理所当然的继承者；次子龙芳自幼双目失明，出家为僧；三子信之十岁夭折；四子四郎胜赖是诹访夫人（诹访赖重之 女）所生，继承了诹访氏的家业；五子胜信继承了信州仁科家；还有一个氏秀，是北条氏康的七子，送来做养子兼人质的。且说武田义信娶今川义元之女为妻，在桶 狭间合战后屡屡进谏信玄，要他挥师南下，协助今川氏真进攻尾张国，为老丈人义元报仇，见信玄毫无所动，于是起了谋逆之心。
历史仿佛是武田信玄和其父信虎故事的重演，然而少年义信并非少年信玄，而中年后的信玄却远也比信虎当年要阴沉狡诈得多——义信与重臣饭富虎昌秘密调 动军队，想趁信玄前往温泉疗养的时候将其弑杀或放逐，此事被虎昌之弟饭富三郎兵卫（后改名为山县昌景）密报给信玄，于是义信和虎昌俱被拿获，先后自杀。
义信死后，武田信玄更无牵绊，于是和德川家康结盟，相约夹攻今川氏，并平分其领地。今川氏当主氏真完全不是信玄的对手，即便有盟友后北条氏的援助， 依然节节败退，终至亡国出奔。永禄十一年（1568年）十二月，武田信玄进入骏府城，吞并了骏河国，同月，德川家康吞并了远江国，并将居城从三河冈崎迁往 远江引马，改名为滨松城。
然而灭亡今川氏，只是武田信玄上洛计划的第一步，到了元龟二年（1572年）十月，他又以收到幕府将军足利义昭的密信为名，与后北条氏和睦，转而撕毁和德川氏的盟约，率军经信浓向南杀入远江国。德川家康一边顽强抵抗汹涌而来的近三万武田大军，一边匆忙遣使去岐阜求救。
织田信长此时还在畿内恶战。当年三月，他出阵江北，逼退进攻横山城的浅井长政，随即挥师河内，弭平三好义继和松永久秀的叛乱。七月，信长进攻浅井氏 主城小谷，浅井长政困窘之下，向越前送去了假情报，声称：“长岛一向一揆纷起，已经截断从浓、尾通往畿内的道路，如朝仓殿下此刻出兵，定可将织田信长彻底 消灭。”于是受到蒙骗的朝仓军立刻发兵一万五千南下，二十九日在小谷城附近的大岳布阵，与织田军遥相对峙。
在这种情况下，织田信长很难拿出足够兵马增援德川家康，只能派佐久间信盛、平手汎秀、水野信元等将率三千人赶往远江。十月十三日，武田军在一言坂打败德川军，德川家康退守主城滨松。武田信玄随即折而向北，进攻坚城二俣，并于次月十九日将其攻陷。
武田信玄的目的是蹂躏远江诸城，从而诱出德川家康的主力，一举将其击溃，然后就可以长驱直入，经三河杀入浓尾。德川家康非常清楚信玄的战略意图，于是他集中兵力，固守滨松，不肯出城与武田军野战。
双方相持到十二月份，武田军作出放弃滨松的假象，从二俣城出发，分两路向西方开去。德川家康此时陷入不可不战的处境，如果放武田信玄绕过滨松，进取 老家三河，则孤悬在外的远江数城也迟早会被武田军轻易吃掉，况且一但放武田军进入尾张，自己和织田氏维持数年的同盟关系也算是完了。
正在此时，佐久间信盛等三千织田军开入了滨松城，德川家康麾下兵马增长到一万一千。家康觉得依靠这些兵马出战，即便不能取胜，也可暂时将武田军逼退，挫败其西进的图谋，于是挥师出城，紧蹑武田军之背，谨慎地保持距离，以等待合适的战机。
十二月二十二日，由东北开向西南的武田军进入一片高坡，是为三方原台地，随即折向西北，朝祝田方向挺进。很快，紧随其后的德川军也进入了三方原。午后二时，武田军突然全军反转，德川家康闻讯，想要掉头已经来不及了，只好排布“鹤翼之阵”严密防守。
四时左右，两军开始接战，武田信玄先派小山田信茂队三百人出阵，用投石打乱德川军的阵脚。德川军中路大将石川数正无奈向前挺进，趁着阵势混乱的这一瞬间，武田大军汹涌而来，德川军立刻全面崩溃。
这是德川家康辉煌一生中最大的一次败仗，士卒死伤惨重，他自己孤身逃回滨松，据说还吓得拉了一裤裆稀屎。织田援军也随之崩溃，大将平手汎秀战死。
逃回滨松城的德川家康头脑突然清醒起来，立刻打开四门，玩了一招“空城计”。武田军不敢冒进，在武田信玄的指挥下继续汹涌向西——然而就在第二年 （1573年）四月，壮志未酬的信玄迎来了他最后的日子。因为身染重病，信玄主动提出与德川家康和谈，然后在回归甲斐的途中病殁。
对于武田信玄之死，有一种传说，说他在围攻三河野田城的时候，每晚都到固定地点听城中一位乐师吹笛，这一习惯被德川军掌握后，就事先布置好铁砲，当 夜一发过后，第二天武田军就派来军使议和。不过，象信玄这种诡计多端的家伙，很难相信会每夜呆在同一个地方，等着别人前来袭击。
武田信玄的确切死期，也是历史上的一个空白。据说当时共有八顶一模一样的轿子，经不同的路线回归诹访，其中有一顶轿子在到达信浓驹场温泉的时候，停留了半日，现在一般认为，那就是信玄过世之日——享年五十三岁。
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