太元二十一年九月，孝武帝暴死，安帝继立，东晋主、相相持局面结束。安帝是白痴，他继位后中枢政柄全归司马道子掌握。道子所信任的王国宝及国宝从弟王绪二人“相为唇齿，并弄权要”（《世说新语·规箴》），京师已不存在强硬的对手。但是从全局说来，上下游的强藩尚未处置，司马道子的劣势还未真正扭转过来。《魏书》卷九六《司马睿传》载王恭抗表讨王国宝之言曰：“先帝暴崩，莫不惊号，而国宝觍然，了无戚容，夜乃犯阙叩扉，求行奸计，欲诈为遗诏，矫弄神器。”时王恭之弟王爽为侍中，拒之门外，王国宝遂不得逞。以其时内外形势度之，王国宝诈诏，不管是否涉及皇位继承问题，都会有处置强藩的目的。《桓玄传》桓玄说殷仲堪反对司马道子，所持理由之一即是：“若发诏徵君为中书令，用殷（案为仲堪从兄，时为南蛮校尉，后来反对仲堪兴兵）为荆州，君何以处之？”矫诏以处置方伯，抢夺要冲，正是司马道子的当务之急。
中枢与两藩的矛盾，达到一触即发的地步。王国宝、王绪力主司马道子裁损王恭和殷仲堪的兵权。王恭等则缮甲勒兵，表请北伐，实际上是严阵以窥中枢之隙。隆安元年（397年）四月，王恭表列王国宝罪状，举兵入讨。
王恭举兵，本与殷仲堪有约。在此之前，桓玄力主殷仲堪劝王恭“宜兴晋阳之师以内匡朝廷。己（殷）当悉荆楚之众，顺流而下，推王为盟主。仆（桓）等亦皆投袂，当此无不响应”（《桓玄传》）。此时江陵、京口两藩，各有特点。京口王恭居元舅之尊，有久经征战的北府兵为之羽翼，所以望实俱重，朝廷畏惮。但王恭暗于事机，不娴兵略，而又自矜门第，与北府将不协。江陵殷仲堪以中诏超授得州，时人不以方伯相许，缺乏自重的条件。但荆州一旦与朝廷反目，可以聚集可观的军事力量：其一，荆州都督所部；其二，桓氏在荆州的故义；其三，由杨佺期率领的以襄阳为后方的流民武装，这是荆州可用的最重要的军力。当雍州刺史郗恢、南蛮校尉殷、南郡相江绩表示不赞同荆州起兵之时，殷仲堪立即引杨佺期势力入荆，以杨佺期代江绩为南郡相。杨佺期更驱逐郗恢，席卷雍、梁、秦州。这样，荆州就结成了殷仲堪、桓玄、杨佺期的联盟，殷居方伯，桓多故义，杨有实力。但是荆州与青、兖相比，青、兖犹居上乘，所以桓玄主张盟主应属王恭。但当王恭兵起之后，荆州却意存观望，犹豫不敢下，直到王恭罢兵之时，始有杨佺期一度下屯巴陵之举。
王恭除上结荆州夹击建康以外，又以王导之孙王廞为吴国内史，使他起兵三吴。王廞约会稽虞啸父募众于吴兴、义兴，赴者万计。虞氏会稽大族，在三吴的影响远胜王廞。虞啸父本见重于孝武帝，疾恶司马道子。他们兵起以后，建康面临断绝补给的危险，形势紧急。司马道子不得不杀王国宝、王绪兄弟以谢愆失，止王恭之兵。王恭罢兵后，王廞以多杀异己，势不可止，因此又出现王廞送笺于司马道子以讨王恭，王恭遣北府将刘牢之击王廞之事。王廞事虽即弭平，但开启了东方动乱的先声。《魏书》卷九六《司马睿传》谓王廞起事后“以女为真烈将军，亦置官属，领兵自卫。”此事极似天师道的军事活动，而琅邪王氏本天师道世家。《晋书》卷一○○《孙恩传》，孙恩叔父泰为新安太守，“王恭之役，泰私合义兵，得数千人，为国讨恭。”孙泰“为国讨恭”与王廞后来反恭的立场吻合，颇疑王廞事同孙泰事一样与天师道有关，但详情于史无考①。
司马道子失王国宝、王绪后，引谯王司马尚之及其弟司马休之以为腹心。司马尚之说司马道子出王国宝之兄、桓温女婿王愉为江州刺史、都督江州及豫州之四郡诸军事，以为建康藩卫。此前，夹处荆州和青、兖二强藩之间的江州和豫州，分别在王凝之和庾楷之手。王凝之是王羲之之子，王导从孙；庾楷是庾羲之子，庾亮之孙。他们为藩镇分列江渚，多少能起上下游之间的缓冲作用，而且也是门阀士族利益均沾的一种象征。但王凝之、庾楷并非中立于上下游之间。王凝之从江州上表，以违礼罪奏纠豫章太守范宁，就是迎合司马道子之意以求容身自保的表示。庾楷在豫州，由于地接胡寇，有一定的兵力。庾氏子弟屡经桓温诛夷，门户子余，唯有庾楷。孝武帝死后，王恭借入赴山陵之名向司马道子耀兵，其时庾楷勒兵而至以助司马道子。王恭再次起兵后，司马道子语庾楷曰：“本情相与，可谓断金。往年帐中之饮，结带之言，宁可忘邪？”（《司马道子传》）。可见庾楷与司马道子曾有密约在先，庾楷是党附司马道子的。但庾楷以衰宗而值此际会，首要的事是保全门户，而不是死助一方。所以当道子欲割豫州四郡入江州都督范围以界王愉时，庾楷意识到这是司马道子收江、豫为己有以排斥王凝之、庾楷的打算，于是转而倒向王恭，共讨司马道子，使藩镇连兵向阙的局面又出现一个高潮。《晋书》卷八四史臣赞，列叙其时各种矛盾之后说：“庾君含怨，交斗其中。”庾楷在事态发展中翻云覆雨，不知自处，卒为桓玄诛灭。
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