武则天终于得到了自己梦寐以求的皇后之位，地位至高无上。她的成功封后，使她取得了通向皇权之路的通行证。但这时，她还没有觊觎皇位之心，她的最大政治就是巩固已有之位。因为她清醒地认识到，后宫中仍然有众多争宠的对手，朝廷中以长孙无忌为首的关陇士族势力仍是不弱。
显庆二年（657年），她授意亲信许敬宗，精心设计了一个朋党案，把长孙无忌的妹夫、政坛中的臂膀、宰相韩瑗牵扯了进去，贬为遥远的振州刺史（今海南省三亚市）。武皇后终于报复成功。这样，朝廷中长孙无忌的势力大为削弱，成了“孤家寡人”。
自显庆三年（658）以来，高宗的身体日渐虚弱，患上了一种严重的“风疾”，头痛剧烈的时候，甚至恨不得一头撞死过去。在这样的情形下，他将朝政交给皇后武则天全权处理，自己则隐居深宫养病，全副心思都放在了自己性命上头。时间一久，武则天掌控住了大唐王朝的命脉，成为王朝幕后的实际操纵者。
显庆四年（659年）春天，武皇后再次授意许敬宗要再接再厉，穷追猛打，诬陷长孙无忌谋反。案件有许敬宗主审，虽然懦弱的唐高宗不相信长孙无忌会谋反，但架不住许敬宗耸人听闻的诬词，便下诏削去无忌官爵，流放黔州（今四川彭水）。同年七月，许敬宗遣同党袁公瑜带着一群如狼似虎的部属，前往长孙无忌的流放地，逼令这位曾经睥睨朝野的顾命大臣自缢而死。树倒猢狲散，关陇士族势力顿时彻底地土崩瓦解了。
关陇士族集团崩溃后，武则天干脆打破门阀制度，用人不看门第，只重才干。于是一大批庶族人物崛起朝中。
武氏“通文史，多权谋”，从立为皇后之日起，便开始积极参预朝政，由于武后处理政务有章有法，不似高宗久诿不决，为群臣所敬服。“百司奏事，时时令后决之”。但武后大权在握后，独断专行，对于威胁到自己地位的人，她都予以坚决而无情的打击。那怕这人是自己的亲戚或儿子，她都会施以辣手。
武皇后有位同胞姐姐，原是来进宫陪伴武后的，由于武后一心弄权，与皇上的感情就渐渐出现了空档，她的这位姐姐就乘虚填补上了这段感情的空白，两人常在宫中幽会。不久就被武后察觉，当时她这位胞姐已有孕在身。武后不顾她的哀求，命人将她用绳子活活勒死。这位胞姐之女贺兰氏，为了报复武后，虽表面上装作对武后恭顺，暗中却与皇上在甘露殿偷情，并向皇上哭诉武后的狠毒。事为武后所发现，她就用毒酒将贺兰氏毒死。高宗受到一连串打击，加上武后专权，他作为一个皇帝，要想干什么，还非得经过武后的同意不可，因此，对武则天渐生恨意，准备下诏废后。他找来时为宰相的上官仪商量，上官仪举双手赞同废后。高宗遂命上官仪起草废后诏书。两人的对话被身边的太监听到，而这些太监都是武后的心腹，因此飞报武后知道。等上官仪的诏书刚刚起草完毕，武后就使急慌忙地赶到了，她厉声责问高宗，意欲何为？高宗一见武后，如鼠避猫，赶紧把诏书藏在袖中，语不成句地说：我本无此意，是上官仪撺掇我这样做的。武后遂将立诏的上官仪处死，并连带处死了原太子李忠。从此，高宗每临朝听政，武后必陪坐朝堂，接受群臣朝拜。“黜陟生杀，决于其口，天子拱手而已。”并要皇上称她为“天后”，天下人谓之“二圣”。事无大小，一起裁决。皇帝实际上已成了傀儡，武后成为名副其实的执政者。
高宗与武则天先后共生有四子一女：太子李弘、李贤（章怀太子）、李显（中宗）、李旦（睿宗）和太平公主。
而太子李弘的身体甚至比李治的还差，死在他的前头。也有史书记载，是因为李弘亲见自己的两个异母姐姐也就是王皇后的两个女儿，30多岁了，仍幽禁牢狱，他“见之惊侧”，奏请释放嫁人。高宗称赞太子仁厚，准奏。武后为此怀恨在心，将李弘毒死。又将王皇后、萧淑妃手脚砍断，放在酒瓮之中。
高宗调露元年（679），李治便立他与武则天的第二个儿子李贤为太子。
李贤性情优于其兄李弘、弟弟李显、李旦，“容止端雅，深为高宗所嗟赏”，处理政务非常明敏，赢得了朝廷内外的一致赞誉。但也正是因为他的能干，使武后感觉到了潜在的威胁。而李贤对武后的私生活多所劝谏，此时他又听到了李弘是母后所杀的谣言，使他对武后心生疑忌，而此时宫中又传出他实际上是武后的姐姐韩国夫人所生，并非武后亲生，三人成虎，李贤“亦自疑惧”。与武后关系暧昧的宠臣明崇俨，唯恐李贤当上皇帝后与己不利，便常在武后面前进谗言。李贤自难容忍明崇俨对自己的攻击诋毁，决计除掉明崇俨。
高宗调露元年（679）阴历五月，明崇俨被盗贼杀死，凶手逃之夭夭。武后怀疑李贤为幕后指使人，要他为此事负责。她开始谴责太子，李贤苦闷异常，他终日纵欲，寄情声色。甚至与他身边的仆童家奴大搞同性恋。武后为此大怒，立即派人全面搜查太子府，结果从东宫马坊里搜出了数百具甲胄，于是断定太子在策划政变。此时，受审讯的太子宠奴赵道生，招认自己确曾受太子委托刺杀明崇俨。高宗皇帝非常宠爱李贤，对指控他的罪行显然是半信半疑，仍想赦免他。但武后把自己的意愿强加给皇帝，将其废为庶人，尽诛其党羽，流放到巴州（今四川巴中）看管，后又逼令李贤自杀。
弘道元年（683 年），高宗李治去世后，唐王朝发生了惊天的变化。
首先是武后，先前经过操控高宗，后党的根基至此已是不可动摇的了，因此在高宗死后能迅速地掌握帝国中枢。其次，就是武后（下称武则天）有计划地铲除李姓皇族诸王，平息李唐诸王之乱，将叛变众臣放逐岭南。再次，在李唐皇族悲哀的时候，唯有武则天的侄儿武承嗣满心欢喜，他奏请追封武家先祖为王。虽然宰相裴炎反对，但武则天还是坚持追尊了自己的祖先。这样，她的父亲武士彟便成了魏王（他已死五十余年了），而武承嗣做为武家的继承人，便依序继承了魏王的爵号。
其实，在此之前，武后已将唐王朝的旗帜、官职名称、服色、都城名、纪元都做过改动，如今再追尊诸祖，隐然已有改换天下的气象。果然，有个和尚就伪造了一部佛经，说武则天是弥勒佛投胎，下凡来代唐拯救天下的。又有个官员叫傅游艺，联络了关中地区九百多人联名上书，请求太后称帝。武则天一面推辞，一面提升了傅游艺的官职。这无疑是鼓励。结果，上表劝进的人如野火春风，越烧越旺。包括文武官员、王公贵族、远近百姓、各族首领、和尚道士，囊括了各个阶层，劝进表堆积如山。睿宗皇帝李旦便很知趣地把皇位让给了自己的母亲（在此之前她已废掉了中宗李显）。武后便于690年登基称帝，自称圣神皇帝，废唐国号，改国号为“周”，史称“武周”。定都洛阳。武则天因此成为中国历史上唯一的女皇帝。
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