第2章 下丘脑-垂体疾病（上）

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　　下丘脑-垂体及其靶腺轴分泌哪些激素？

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　　正常垂体有多大？与邻近组织的关系如何？

　　垂体位于大脑底部正中，向下有一薄层骨质与鼻腔蝶窦相隔。两侧紧邻颈内动脉、海绵窦，海绵窦内有控制眼球运动的动眼神经，两侧颈内动脉相距约1.5cm。正常垂体高度不超过1cm，垂体正上方为视神经、视交叉，与垂体相距约1cm。垂体为一硬膜包裹，硬膜后上有一开口，垂体经此开口有垂体柄与下丘脑相连。

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　　垂体包括哪几部分？

　　垂体包括远侧部（即垂体前叶）、中间部及神经部。

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　　促肾上腺皮质激素的正常分泌方式如何？

　　促肾上腺皮质激素分泌模式是脉冲式分泌并有昼夜节律，促肾上腺皮质激素阵发的突然释放导致血浆皮质醇急骤升高。但因为血浆皮质醇的廓清缓慢，导致血浆皮质醇自高峰降落较为缓慢。促肾上腺皮质激素生理性的昼夜节律是由分泌幅度的放大而非频率的增加形成的。经过3~5小时睡眠后，在睡醒前后数小时分泌达高峰，然后一整天从高峰渐渐下落，傍晚可能最低。

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　　糖皮质激素的正常分泌方式如何？

　　正常人血浆糖皮质激素昼夜节律性变化与促肾上腺皮质激素平行。清晨醒后约1小时达高峰，之后逐渐下降，下午仅为高峰值的一半，午夜（或入睡后1小时）降至最低水平。

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　　促肾上腺皮质激素及皮质醇的昼夜节律如何形成？

　　下丘脑的视上核可能是导致人体生理过程昼夜节律性的内源性起搏点，这种节律性与昼夜交替同步，因而也与“日出而作，日落而眠”的整个机体活动的节律相协调。盲人或长期处于无明暗规律交替的人，则生理反应失去与昼夜的同步性，这些人血皮质醇水平和睡醒周期无节律性关联。

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　　皮质醇如何实现对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节？

　　皮质醇抑制垂体促肾上腺皮质激素分泌与鸦片样肽促黑素促皮质素原（POMC）基因转录，并使POMC信使核糖核酸（mRNA）水平显著下降，因而POMC合成大为减少；皮质醇阻断促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）对POMC基因转录的刺激作用和促肾上腺皮质激素的立即释放。任何种类的皮质醇均可抑制促肾上腺皮质激素分泌，其抑制程度取决于剂量、激素作用强度和持续时间，以及服药时间和用药持续时间。服药时间离促肾上腺皮质激素清晨高峰期间隔越短，其抑制作用越长，作用持续时间也越长，而且服用剂量越大则抑制作用更为持久。

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　　促甲状腺激素的神经内分泌调节如何？

　　促甲状腺激素（TSH）的分泌主要受甲状腺激素对垂体的负反馈调节，其他激素，包括雄激素、皮质醇及生长激素对TSH分泌亦有影响。

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　　大脑的其他部分在下丘脑-垂体-甲状腺轴调节中有何作用？

　　大脑的其他部位也影响促甲状腺激素（TSH）的分泌。温度敏感神经元所在的视上区，其功能是调节体温和体热内平衡，在寒冷环境中，机体除动员产热机制外（寒战、外周血管收缩、进食增多、肾上腺髓质和交感神经系统释放儿茶酚胺等），TSH释放也增加，在寒冷地区居住人群血浆甲状腺激素水平冬季较夏季高。

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　　下丘脑及垂体后叶疾病有哪些？

　　下丘脑-垂体后叶轴任何部位发生功能性或器质性病变时，不论其病因及病变性质如何，都会引起植物神经功能紊乱及内分泌功能异常，致使一种或数种激素的分泌过多或减少，临床上表现为各种综合征，例如尿崩症、性早熟症、肥胖性生殖无能综合征等。

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　　什么是下丘脑综合征？

　　下丘脑综合征系由多种病因累及下丘脑所致的疾病。主要症状有内分泌代谢功能失调，植物神经功能紊乱，以及睡眠、体温调节和性功能障碍，尿崩症，多食肥胖或厌食消瘦，精神失常，癫痫等征候群。

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　　引起下丘脑综合征哪些病因最常见？

　　肿瘤为最常见病因，其中以颅咽管瘤最多，其次为松果体瘤，炎症、结核次之，脑外伤、脑外科手术、药物作用及精神因素亦有过报道。

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　　下丘脑综合征可造成哪些内分泌功能障碍？

　　下丘脑综合征可引起内分泌功能亢进或减退，导致一种或数种激素分泌紊乱。

　　（1）全部下丘脑释放激素缺乏：可引起全部垂体前叶功能降低，造成性腺、甲状腺和肾上腺皮质功能等减退。

　　（2）促性腺激素释放激素分泌失常：①女性，亢进者性早熟，减退者神经原性闭经；②男性，亢进者性早熟，减退者肥胖、生殖无能、营养不良症、性发育不全和嗅觉丧失症群。

　　（3）泌乳激素释放抑制因子（或释放因子）分泌失常：乳激素过多发生溢乳症或溢乳-闭经综合征；②泌乳激素缺乏症。

　　（4）促肾上腺皮质激素释放激素分泌失常肾上腺皮质增生型皮质醇增多症。

　　（5）促甲状腺素释放激素分泌失常：①下丘脑性甲状腺功能亢进症；②下丘脑性甲状腺功能减退症。

　　（6）生长激素释放激素（或抑制激素）分泌失常：①亢进者，如肢端肥大症、巨人症；②减退者，如侏儒症。

　　（7）抗利尿激素分泌失常：①亢进者，如抗利尿激素分泌过多症；②减退者，如尿崩症。

　　由于下丘脑体积小，功能复杂，而且损害常不限于一个核群而累及多个生理调节中枢，因而下丘脑损害多表现为复杂的临床征候群。

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　　下丘脑综合征有哪些常见症状？

　　常见症状包括嗜睡和失眠、多食肥胖或顽固性厌食、消瘦、发热和体温过低、性功能障碍、尿崩症、精神障碍、头痛等，病人又常可出现多汗或汗闭，手足发绀，括约肌功能障碍，下丘脑性癫痫等症状。当腹内侧部视交叉受损时可伴有视力减退、视野缺损或偏盲。血压忽高忽低，瞳孔散大、缩小或两侧不等。累及下丘脑前方及下行至延髓中的植物神经纤维时，可引起胃和十二指肠消化性溃疡或出血等表现。以上症状以多饮多尿，嗜睡及肥胖等最多见，头痛与视力减退也常见。

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　　下丘脑病变导致的嗜睡症状有何特点？

　　下丘脑后部病变时，大多数病人表现嗜睡，少数病人有失眠。常见的嗜睡类型有：①发作性睡病，患者不分场合，可随时睡眠，持续数分钟至数小时，为最常见的一种形式；②深睡眠症，发作时可持续性睡眠数天至数周，但睡眠发作期常可叫醒吃饭、小便等，过后又睡；③发作性嗜睡强食症，病人不可控制地出现发作性睡眠，每次睡眠持续数小时至数天，醒后暴饮暴食，食量较常量增加数倍甚至10倍，极易饥饿，病人多肥胖。

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　　为何下丘脑综合征导致肥胖又可导致消瘦？

　　病变累及腹内侧核或饱食中枢，病人会因多食而肥胖，常伴生殖器官发育不良，即肥胖生殖无能营养不良症；肥胖者的脂肪分布以面部、颈及躯干最显著，其次为肢体近端，而皮肤细嫩，手指尖细，常伴骨骼过长现象或为性早熟，智力发育不全或减退以及尿崩症。如果病变累及腹外侧核或摄食中枢则时有厌食、体重下降、皮肤萎缩、毛发脱落、肌肉软弱、怕冷、心跳缓慢、基础代谢率降低等。

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　　为何下丘脑综合征患者会存在体温改变？

　　病变在下丘脑前部或后部时，可出现体温改变，体温变化表现如下：①低热，一般在37.5℃左右；②体温过低，体温可降到36℃以下；③高热，可呈弛张型或不规则型，一天内体温多变，但肢体冰冷，躯干温暖，有些病人甚至心率与呼吸可保持正常，高热时对一般退热药无效。

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　　为何下丘脑综合征会引起尿崩症？

　　病变损害视上核、室旁核或视上核-垂体束，均可引起尿崩症。表现多饮、多尿，每日排尿量在5~6L以上，甚至多达10L以上。

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　　下丘脑综合征应和哪些疾病鉴别？

　　下丘脑综合征在某些表现与下列疾病相同，应注意鉴别，其中包括原发性甲状腺、性腺、肾上腺疾病、垂体前叶和后叶疾病、神经衰弱、精神分裂症等病症。

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　　诊断下丘脑综合征需做哪些内分泌功能检查？

　　下丘脑-垂体功能减退的患者，可做：①促甲状腺激素释放激素（TRH）与促性腺激素释放激素（LHRH）兴奋试验，以观察试验前后促甲状腺激素或黄体生成素、卵泡雌激素的反应变化。如病变在垂体前叶，则对TRH或LRH不起反应，如病变在下丘脑，则可出现延迟反应。但对一次兴奋试验无反应者，不能立即排除下丘脑病变的可能性，而有必要再作试验。②胰岛素耐量试验，通过低血糖反应，以刺激垂体促肾上腺皮质激素与生长激素的释放，观察试验前后促肾上腺皮质激素与生长激素的反应变化。

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　　下丘脑综合征如何治疗？

　　治疗包括以下方面。

　　（1）病因治疗：对肿瘤可采取手术切除或放射治疗。对炎症则选用适当的抗生素，以控制感染。由药物引起者则应立即停用有关药物。精神因素引起者需进行精神治疗。

　　（2）特殊治疗：对尿崩症的治疗见尿崩症节。有垂体前叶功能减退者，则应根据靶腺受累的程度，予以补充替代治疗。有溢乳者可用溴隐亭2.5~7.5mg\/d，或左旋多巴1~2mg\/d。

　　（3）对症治疗：发热者可用氯丙嗪、地西泮（安定）或苯巴比妥（鲁米那），中药以及物理降温。

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　　什么是肥胖性生殖无能综合征？

　　肥胖性生殖无能综合征表现为生殖器官、生殖腺体发育不全，无生殖能力，第二性征发育差，明显肥胖，常伴发智能及精神上的缺陷等症状。病因多为颅咽管瘤、垂体嫌色细胞瘤、神经胶质瘤及脑膜炎等引起的下丘脑破坏，进而引起促性腺激素分泌障碍及肥胖。

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　　什么是尿崩症？

　　尿崩症是指抗利尿激素分泌不足（又称中枢性或垂体性尿崩症），或肾脏对血管加压素反应缺陷（又称肾性尿崩症）而引起的一组症群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。

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　　什么原因可引起中枢性尿崩症？

　　任何导致抗利尿激素合成、分泌与释放受损的情况都可引起中枢性尿崩症的发生。

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　　哪些原因可引起继发性尿崩症？

　　凡损害下丘脑或垂体后叶的病变均可引起继发性尿崩症，其中包括各种肿瘤、白血病、组织细胞病、结节病以及脑部感染性疾病（结核、梅毒、血管病变）等。另一方面物理性损伤也可引起此症，常见于脑部尤其是垂体、下丘脑部位的手术、同位素治疗后以及严重的脑外伤后。

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　　遗传性尿崩症有哪些遗传方式？

　　遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传以及X连锁隐性遗传。

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　　哪些原因引起肾性尿崩症？

　　肾脏对抗利尿激素产生反应的各个环节受到损害都可能导致肾性尿崩症。引起肾性尿崩症的原因包括遗传性与继发性。继发是指多种疾病导致的肾小管损害，如慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路疾病、肾小管性酸中毒、肾小管坏死等。长期代谢紊乱，如低钾血症、高钙血症亦可造成肾性尿崩症。有些药物的使用亦可能引起肾性尿崩症，如庆大霉素、碳酸锂等。

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　　尿崩症有哪些症状？

　　大多数病人均有多饮、烦渴、多尿。夜尿显著增多，尿量比较固定，一般每天4L以上，最多不超过每天18L，但也有报道达一天40L者。患者口渴常很严重，并喜冷饮。如饮水不受限制，则影响睡眠，引起体力不支，但智力、体格发育接近正常。烦渴、多尿在劳累、感染、月经周期和妊娠期可能会加重。

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　　哪些检查可以帮助诊断尿崩症？

　　尿量、尿比重、血浆渗透压和尿渗透压、血尿电解质、肾功能等，并可进一步行禁水加压素试验、高渗盐水试验及影像学检查。

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　　尿崩症患者激素替代治疗常用药物有哪几种？

　　常用药物包括以下3种。

　　（1）垂体后叶素针剂：作用仅能维持3~6小时，每日须多次注射，长期应用不便。主要用于脑损伤或手术时出现的尿崩症，皮下注射，每次5~10U。

　　（2）鞣酸加压素注射液：即长效尿崩停（5U\/ml）肌肉注射，开始时每次0.2~0.3ml，以后根据尿量调整剂量，作用一般可维持3~4天，具体剂量因人而异，用时应摇匀。慎防用量过大引起水中毒。

　　（3）去氨加压素：为人工合成的加压素类似药，有口服、注射剂及鼻腔喷雾剂等多种剂型，鼻腔喷雾剂每次5~10g作用可维持8~20小时，每日用药1~2次。此药抗利尿作用强，副作用少，为目前治疗尿崩症比较理想的药物。

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　　哪些其他药物可起到减少尿量作用？

　　以下药物可通过刺激抗利尿激素分泌或加强它的效用从而减少尿量。

　　（1）氢氯噻嗪：每次25mg，每日2~3次，可使尿量减少约一半。其作用机制可能是由于尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少，因而尿量减少。长期服用氢氯噻嗪可能引起缺钾、高尿酸血症等，应适当补充钾盐。

　　（2）卡马西平：能刺激血管加压素（AVP，即抗利尿激素）分泌，使尿量减少，但作用不及氯磺丙脲。每次0.2g，每日2~3次。

　　（3）氯磺丙脲：可加强AVP作用，也可能刺激其分泌，服药后可使尿量减少，尿渗透压增高，每日剂量不超过0.2g，早晨口服一次。本药可引起严重低血糖，也可引起水中毒，应加注意。

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　　什么是抗利尿激素分泌不适当综合征？

　　抗利尿激素分泌不适当综合征（SLADH）系指体内抗利尿激素分泌异常增多或其活性作用超常，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等综合征。

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　　哪些药物能导致抗利尿激素过多？

　　导致抗利尿激素过多的药物包括氯磺丙脲、氯贝丁酯、三环类抗抑郁剂（如酰胺咪嗪）、全身麻醉药、巴比妥类、噻嗪类利尿等。抗癌药物如长春新碱、环磷酰胺也可刺激抗利尿激素释放。

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　　抗利尿激素分泌不适当综合征的症状有哪些？

　　临床症状的轻重固然与抗利尿激素分泌有关，但也取决于水负荷的程度。多数病人在限制水分时，可不表现典型症状。但如予以水负荷，则即可出现水潴留及低钠血症表现，可有进行性软弱无力，倦怠，血钠<125mmol\/L时可出现神志模糊，血钠降至110mmol\/L以下时，可有延髓麻痹，呈木僵状态，甚至昏迷、抽搐，严重者可致死。虽然病人体内水潴留于细胞内，但一般不超过3~4L，故虽有体重增加而无水肿。

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　　抗利尿激素分泌不适当综合征须与哪些疾病区别？

　　抗利尿激素分泌不适当综合征须与以下疾病鉴别：①与其他原因所致低血钠区别，如充血性心力衰竭与肝硬化失代偿出现的腹水，除原发病表现外，可见尿钠低，尿醛固酮高，水肿明显，或有腹水，肝脏肿大；②慢性肾炎；③胃肠道失水失钠，可出现有效循环血容量减少，低血压；④慢性肾上腺皮质功能减低和失钠性肾炎，也可出现低血钠和高尿钠，但常有血容量不足和低血压等表现。有关的检查可以进一步协助明确诊断。

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　　如何治疗抗利尿激素分泌不适当综合征？

　　应及早诊治原发病，恶性肿瘤引起者应早诊断早切除或行放化疗。药物引起者需立即停用。其他治疗措施包括纠正水负荷过多和低钠血症、应用抗利尿激素分泌抑制和（或）活性拮抗药物。

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　　如何纠正低钠血症及水负荷过多？

　　首先应限制饮水量，对于一般轻度的抗利尿激素分泌不适当综合征，严格限制水摄入（每日给水800~1000ml），即可使症状消除。对于已有水中毒症状的患者，可使用速尿或利尿酸，在利尿的同时可加用口服钠盐，并适当补钾。注意不可应用5%葡萄糖溶液滴注。同时可摄入20%甘露醇250ml，每4~6小时一次，利于水份排出。可运用潴钠激素，如氟氢可的松等，严重低钠血症可考虑给予高渗盐水。

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　　哪些药物可抑制抗利尿激素分泌或拮抗它的作用？

　　非肽类精氨酸加压素拮抗剂OPC-31260是抗利尿激素分泌不适当综合征低钠血症有效的治疗药物，但未广泛进入临床。去甲金霉素拮抗抗利尿激素对肾小管上皮细胞受体中腺苷酸环化酶的作用，可用于癌肿等异源抗利尿激素分泌，600~1200，分3次口服，可于1~2周内缓解低钠血症，但有肾毒性，可诱发氮质血症，应监测肾功能。也可试用有类似作用的碳酸锂治疗，但疗效不持久，并有严重副作用。苯妥英钠等药可抑制下丘脑分泌抗利尿激素，但疗效短暂，无实用价值。

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　　垂体腺瘤有哪些病理特点？

　　垂体腺瘤是垂体前叶腺细胞形成的良性肿瘤，占颅内肿瘤10%~15%。垂体腺瘤生长缓慢，发现时大小不一、小者直径仅数毫米，大者可达10cm，由于CT及磁共振等影像诊断技术的应用，一般都能早期诊断治疗，巨大腺瘤已十分罕见。

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　　垂体腺瘤的分类主要有哪些？

　　①生长激素细胞腺瘤，约占垂体腺瘤的1\/4；②泌乳素细胞腺瘤，为垂体腺瘤中最多的一种，约占30%，在女性早期能出现溢乳-闭经综合征，故发现时肿瘤较小。在男性及老年妇女，泌乳素过高血症的症状不明显，因而发现时肿瘤较大；③促肾上腺皮质激素细胞瘤，约占垂体腺瘤的15%，临床有一半病人会出现异常表现，另一半却无该激素功能异常表现，其原因可能是该瘤细胞只合成促肾上腺皮质激素的前身；④促性腺激素细胞瘤，占5%~8%，临床性激素功能障碍的症状不明显，多半由于压迫症状才引起注意；⑤促甲状腺细胞腺瘤，仅占1%；功能性细胞腺瘤，约占25%，腺瘤增大压迫垂体前叶时可导致功能低下。

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　　垂体瘤有哪些症状？

　　无论是有分泌功能或无分泌功能的肿瘤，它们所占据的空间和它们的位置都会产生相应的临床症状和体征，如头痛、视力受损、眼外肌麻痹、癫痫发作和脑脊液鼻漏。较大的肿瘤和蝶鞍外扩展的肿瘤较鞍内微腺瘤更常见上述症状。功能性垂体腺瘤分泌过多的某种激素，表现为有关功能亢进，如泌乳素型垂体瘤，男性表现为性欲下降，女性表现为月经不调甚至闭经、不孕、溢乳。促肾上腺皮质激素型垂体瘤主要表现为身体肥胖、满月脸、水牛背、高血压、多毛、大腿及腹部皮肤紫纹。亦可由于肿瘤压迫正常垂体组织使其激素分泌障碍，表现为功能低下，功能亢进的垂体腺瘤晚期亦可由于肿瘤过大压迫血管，引起大面积坏死而转为功能低下。垂体瘤自发性出血的发生率15%~20%，其中约1\/3患者出现垂体卒中。

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　　垂体瘤可造成哪些压迫症状？

　　肿瘤压迫脑组织可引起头痛。肿瘤向鞍外生长，压迫视神经、视交叉，可发生不同程度的视力减退、视野缺损和眼底病变，视力减退可分单侧性或双侧性，严重者可双目失明。眼底检查可见神经色泽变淡，视神经乳头原发性萎缩。肿瘤向外发展，压迫或浸入海绵窦时，可使Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ脑神经受累，造成一侧眼球运动障碍和突眼等症。肿瘤累及第V脑神经，可引起继发性三叉神经痛，或面部麻木等症。肿瘤破坏鞍底或蝶窦可有脑液鼻漏，肿瘤影响下丘脑时，出现嗜睡、不规则发热、厌食等。少数可引发尿崩症。

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　　眼科检查在垂体瘤诊治中的重要性如何？

　　对每例疑诊或已确诊为垂体腺瘤的病人，在干预治疗前均应进行完整的眼科检查，如有异常，在治疗期间和治疗后应仔细随访观察。磁共振扫描有助于了解垂体的压迫情况，肿块与视交叉间清晰分开及肿瘤未侵入筛窦，提示眼科检查应正常。视野缺失类型和轻重决定于视交叉或视束受压的部位和程度，以及视交叉与垂体的解剖位置关系。

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　　眼科检查在垂体瘤治疗疗效及预后判断中意义如何？

　　手术切除肿瘤或非手术治疗使肿瘤缩小后，视神经和视交叉除去压迫，常伴有视觉功能的改善。与视力改善有关的预后因素主要为有无神经萎缩、视力受损时间的长短等。术后或非手术治疗后必须定期为病人做全面的眼科检查，结合影像学随访观察，以评价疗效和早期发现肿瘤复发。治疗后第一年每6个月检查一次，以后随访间隔依治疗方式、病变的类型而定。出现视力和视野的改变，即使无影像学改变，也可能是肿瘤复发的指征。

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　　诊断垂体瘤需行哪些检查？

　　主要包括内分泌激素检查、影像学检查、视力视野检查3个方面。

　　（1）内分泌激素检查：泌乳素、生长激素；促甲状腺激素、甲状腺激素（T3、T4）；促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素；卵泡刺激素、黄体生成素、性腺激素。

　　（2）影像学检查：垂体区磁共振平扫、增强、动态增强。CT或磁共振扫描可以初步明确有无垂体瘤，肿瘤大小，对周围血管神经有无侵犯。

　　（3）视力、视野检查。

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　　垂体瘤有哪些治疗方法？

　　垂体瘤的治疗应根据患者的年龄、一般情况、肿瘤的性质和大小、扩展和压迫情况等综合安排治疗计划。目前治疗垂体瘤主要有：手术治疗、药物治疗和放射治疗等3种方法。

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　　垂体瘤手术有哪几种术式？

　　70年代开展的切开前额的开颅术现在已淘汰，目前开展较多的为经蝶窦术式（包括传统型及经单侧鼻孔内窥镜下型）。