第8章 淋巴瘤

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　　什么是淋巴瘤？

　　淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤，与淋巴组织的免疫应答中增殖分化产生的各种免疫细胞有关，是免疫系统的恶性肿瘤。病理组织学上可分为霍奇金病（Hodgkin lymphoma，HD）和非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL）。

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　　淋巴瘤的发生部位？

　　淋巴瘤是淋巴组织的恶性疾病，淋巴组织遍布全身且与单核-吞噬系统、血液系统关系密切，所以理论上说淋巴瘤可以发生在身体的任何部位。淋巴瘤常以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的器官中，淋巴结、扁桃体、脾和骨髓是最易受累的部位。

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　　我国的淋巴瘤流行病学有何特点？

　　我国淋巴瘤的发病率约为3\/10万~4\/10万，死亡率约为1.5\/10万；占所有恶性肿瘤死亡率的第11位；男性多于女性，任何年龄均可发病，但以青年人多见；与欧美相比，HD的发病率较低（占淋巴瘤的8%~10%，而欧美为25%），NHL的发病率明显高于欧美；在NHL的病理类型中，T细胞淋巴瘤及结外淋巴瘤的发病率较高，而滤泡型少见。

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　　淋巴瘤的病因是什么？

　　其病因迄今尚不清楚，考虑和以下因素有关。

　　（1）病毒：Epstein-Barr（EB）病毒与Brukitt淋巴瘤关系密切；人类T细胞白血病\/淋巴瘤病毒（HTLV-Ⅰ）与成人T细胞淋巴瘤\/白血病有关；HTLV-Ⅱ近来被认为与蕈样肉芽肿病的发病有关。

　　（2）免疫因素：具有免疫缺陷、自身免疫性疾病、HIV感染者的淋巴瘤发病率增加。

　　（3）物理化学因素：核反应堆意外幸存者、接受放化疗的肿瘤患者淋巴瘤的发病危险增高。

　　（4）遗传因素：近年报道同卵双生子的HD患者其同胞的发病危险性较异卵双生子高99倍，HD患者的同性别兄弟姐妹发病危险性增高10倍。

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　　HD的病理组织学分类有哪些？

　　HD的病理组织学分类

　　目前普遍采用1965年Rye会议的分类方法。

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　　HD有哪些病理组织学特点？

　　（1）淋巴细胞为主型：结节性浸润，主要为小淋巴细胞，R-S细胞少见。

　　（2）结节硬化型：交织的胶原纤维，将浸润细胞分隔成明显结节，R-S细胞较大，呈腔隙型。淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞多见。

　　（3）混合细胞型：纤维化局限坏死，浸润细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化。淋巴细胞、浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞与较多的R-S细胞混同存在。

　　（4）淋巴细胞削减型：主要为组织细胞浸润，弥漫性纤维化及坏死，R-S细胞数量不等，多形性。

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　　什么是R-S细胞？

　　R-S细胞（Reed Sternberg cell）又译为里-斯细胞。对诊断HD有帮助。典型的R-S细胞是一种直径20~50m或更大双核或多核的瘤巨细胞。瘤细胞呈椭圆形，胞浆丰富，稍嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形或椭圆形，呈双叶或多叶状，以致细胞看起来像双核或多核细胞。染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚。核内有一非常大的，直径与红细胞相当的，嗜酸性的中位核仁，周围有空晕。最典型的R-S细胞的双叶核面对面的排列，形成所谓的镜影细胞。骨髓浸润大多由血源，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9%~22%。

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　　R-S细胞对诊断HD是特异性的吗？

　　不是特异性的。R-S细胞亦可见于传染性单核细胞增多症、EB病毒感染及使用苯妥英钠后，若缺乏其他病理特征，单独见到R-S细胞不能确诊。

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　　NHL的分类有哪些？

　　非霍奇金淋巴瘤分类

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　　淋巴瘤如何进行临床分期？

　　Ann Arbor临床分期方案现主要用于HD，NHL也参照使用。

　　Ⅰ期：病变累及1个淋巴结区（Ⅰ）；或累及淋巴结外1个器官或部位的局限病变。

　　Ⅱ期：病变累及横膈同侧2个或更多淋巴结区（Ⅱ）；或累及1个结外器官或部位的局限病变伴有病变横膈同侧1个或更多的淋巴结区受累（ⅡE）。

　　Ⅲ期：病变累及横膈两侧的淋巴结区（Ⅲ），可伴脾累及（ⅢS），结外器官局限受累（ⅢE），或脾与局限性结外器官受累（ⅢSE）。

　　Ⅳ期：1个或多个结外器官或组织的广泛弥散病变伴或不伴淋巴结病变。如肝和骨髓受累，即使局限性也属Ⅳ期。

　　每期又可分为A、B两组。无症状者为A，有症状者为B。

　　“B”表示患者具有以下症状之一。

　　（1）原因不明反复发热（38℃以上）连续3天以上。

　　（2）盗汗，即入睡后出汗。

　　（3）原因不明6个月内体重减轻10%以上。

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　　明确淋巴瘤的分期应做哪些检查？

　　（1）活体组织检查，取得病理诊断。

　　（2）详细病史：包括有无发热、盗汗、消瘦等。

　　（3）全面体检：注意各淋巴器官及各系统的检查。

　　（4）实验室检查：全血细胞分析、血沉、血清碱性磷酸酶、血清乳酸脱氢酶、2-微球蛋白、肝肾功能、心电图、尿常规等检查。

　　（5）影像学检查：胸部X线检查，胸、腹部B型超声波及CT扫描检查。

　　（6）骨髓穿刺细胞学检查及活体组织检查。

　　（7）选择性检查：骨X线检查、核素扫描、腰椎穿刺脑脊液检查PET等。

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　　HD与NHL比较各有何特点？

　　HD与NHL的比较

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　　HD的临床表现有哪些？

　　（1）淋巴结肿大：是其最常见的临床表现，90%以此症状初诊。淋巴结常呈无痛性、进行性肿大。

　　（2）结外器官受累的临床表现：低于10%的HD原发于淋巴结外器官或组织。原发结外或晚期病变经血行播散至结外器官或组织可造成受累器官的解剖和功能障碍，如淋巴结压迫神经，可引起疼痛；深部淋巴结肿大可压迫邻近器官，引起压迫症状。

　　（3）全身症状：20%患者表现发热、盗汗、消瘦。周期性发热（Pel-Ebstein热）约见于1\/6患者；部分患者可有局部及全身皮肤瘙痒，多为年轻女性；饮酒后淋巴结疼痛，是HD特有的。

　　（4）不同组织学类型的临床表现：结节性淋巴细胞为主型约占HD的4%~5%，中位数年龄为35岁，男女之比3∶1，病变常累及周围淋巴结，初诊时多为早期局限性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期，预后好。富于淋巴细胞型经典霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄比较大，男性多见，常表现为早期局限性病变，罕见巨块病灶，纵隔病变及B症状，预后较好。结节硬化型在发达国家最常见，占60%~80%，年轻成人及青少年多见，女性略多，常表现为膈及膈上其他部位淋巴结病变，预后较好。混合细胞型约占15%~30%，不同年龄均可发病，临床表现腹腔淋巴结及脾脏病变更常见，就诊时约半数患者已处于晚期（Ⅲ、Ⅳ期），预后较差。淋巴细胞削减型少见，约1%，老年人及HIV感染者多见，常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散，常伴全身症状，预后不良。

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　　HD的实验室检查有哪些特点？

　　（1）血液学：常有轻或中度贫血，偶伴抗人球蛋白试验阳性。少数白细胞轻度或明显增加。伴中性粒细胞增多，约1\/5患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。

　　（2）骨髓：大多为非特异性，如能找到R-S细胞对诊断有帮助。

　　（3）病理活检：是确诊及病理分型的主要依据。

　　（4）生化检查：血沉在活动期增快，缓解期正常，血清乳酸脱氢酶活力提高提示预后不良。当血清碱性磷酸酶活力和血钙增加，提示骨骼累及。

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　　NHL的临床表现有哪些？

　　（1）淋巴结肿大：是本病最常见的表现。60%~70%患者因淋巴结进行性肿大就诊，肿大淋巴结可压迫临近的淋巴管、气管、血管等引起肢体水肿、上腔静脉综合征等。

　　（2）结外病变的表现：约1\/3的NHL原发于结外器官的淋巴组织。故NHL可原发或转移至全身任何器官造成相应器官解剖和功能障碍，如咽淋巴环病变，临床上有吞咽困难，鼻出血，有颌下淋巴结大；累及胃肠道以回肠为多，临床表现有腹痛、腹泻和腹部包块及肠梗阻；累及肺门及纵隔致胸腔积液；累及皮肤可有肿块、皮下结节、溃疡；累及肾脏可致高血压、双肾增大，氮质血症及肾病综合征等。

　　（3）全身症状：初诊约10%~20%患者可表现为发热、盗汗及消瘦等全身症状。

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　　NHL的实验室检查有哪些特点？

　　（1）血液和骨髓：白细胞多数正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增加，约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病。

　　（2）细胞表面标记测定：利用单克隆抗体、流式细胞仪进行细胞表面标记测定，进一步区分B或T细胞，对诊断、治疗有指导意义。

　　（3）其他：可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血，可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克隆IgG或IgM，以后者多见，染色体易位t（14；18）和t（8；14）是NHL最常见的染色体标志。

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　　淋巴瘤在临床上须与哪些疾病做鉴别诊断？

　　（1）以淋巴结肿大为主的疾病相鉴别：如慢性淋巴结炎、组织坏死性淋巴结炎、淋巴结核、传染性单核细胞增多症、结节病等。

　　（2）以发热为主的病变相鉴别：如结核瘤、败血症、结缔组织病等。

　　（3）局部淋巴结肿大应与邻近器官肿瘤淋巴结转移相鉴别：如颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌等；腋下淋巴结肿大与乳腺癌淋巴结转移相鉴别。

　　（4）结外淋巴瘤需与相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别：如累及纵隔需与肺癌及胸腺瘤鉴别；胃肠道淋巴瘤应与胃肠道癌鉴别。

　　（5）与其他造血系统肿瘤鉴别：如急慢性白血病，恶性组织细胞病等。

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　　什么是淋巴瘤细胞白血病？

　　本病实系淋巴瘤临床分期中第四期，属骨髓广泛浸润，骨髓象及外周血呈白血病的晚期表现，过去称之为白血肉瘤现在归为白血病中。淋巴瘤中最易并发白血病者为小儿的小无裂B细胞淋巴瘤和脑回形核T细胞淋巴瘤。

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　　淋巴瘤细胞白血病与急性淋巴细胞白血病如何鉴别？

　　（1）淋巴瘤细胞白血病在病程初期未侵犯血液系统时可表现淋巴瘤典型临床特征，此时骨髓及外周血象基本正常；而ALL起病时骨髓及外周血即可见大量的白血病细胞。

　　（2）从形态上淋巴瘤细胞与ALL的原始及幼稚淋巴细胞难以截然分开，淋巴瘤细胞白血病的骨髓象示肿瘤细胞聚集分布成堆或散在分布，易见到双核或多核的淋巴瘤细胞，有时可见部分正常的造血细胞，骨髓中也可见粒系核左移，外周血中可出现幼稚粒细胞；ALL的骨髓象常为均一的肿瘤细胞，正常的造血成分罕见。

　　（3）两者的治疗原则相同，但ALL的预后优于淋巴瘤细胞白血病。

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　　如何鉴别淋巴瘤细胞白血病与慢性淋巴细胞白血病？

　　二者皆为起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，临床上均可引起较明显的淋巴结、肝、脾肿大，但二者起源部位不同，故其症状、体征和实验室检查有所不同。

　　（1）慢淋起病慢，多见于老年人，早期症状不典型，常表现乏力、低热、消瘦或反复呼吸道感染，多不严重，浅表淋巴结肿大，常互不粘连，质中软，个别亦可融合成巨块。慢淋血象、骨髓象都表现为成熟的小淋巴细胞明显增多，早期血红蛋白和血小板可正常，随病情的进展可下降。

　　（2）淋巴瘤细胞白血病多发于淋巴瘤晚期，有淋巴瘤病史，临床上一般情况、贫血、出血及感染均较慢淋严重，淋巴结及肝脾肿大明显，多有纵隔及腹腔内淋巴结肿大。淋巴瘤累及骨髓引起淋巴瘤细胞白血病时，淋巴瘤细胞形态上较幼稚，骨髓象中此类细胞比例增高，常有明显的贫血和血小板减少。

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　　什么是黏膜相关淋巴组织淋巴瘤？（Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma MALT）？

　　MALT淋巴瘤系边缘区B细胞淋巴瘤的一种，是结外非霍奇金淋巴瘤的主要类型。不仅发生于黏膜组织，如胃MALT淋巴瘤、肠MALT、肺MALT；也可发生于非黏膜的部位，如甲状腺、涎腺、乳房、皮肤、硬脊膜等。其发病首先在于获得性黏膜相关淋巴组织的产生（大多数MALT淋巴瘤并不发生于正常的MALT如回肠末端的Peyer’s结）。获得性MALT则是由于长期、反复的炎症、感染等抗原刺激所形成并可进一步发展成为MALT淋巴瘤，大量研究提示胃MALT淋巴瘤常发生于存在HP感染的慢性胃炎的基础上，肠MALT淋巴瘤可能与克罗恩病、溃疡性结肠炎有关；肺MALT淋巴瘤则与长期吸烟或不明原因的滤泡支气管炎、淋巴间质性肺炎有关；而存在自身免疫因素刺激的桥本甲状腺炎或涎腺炎亦可继发MALT淋巴瘤。

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　　胃MALT发生的机制是什么？

　　其机制目前尚不十分清楚，可能与以下因素有关。

　　（1）幽门螺杆菌（HP）感染：正常情况下，胃无淋巴组织，HP感染后，某些抗原物质使B细胞在局部产生免疫反应，激发产生胃黏膜相关的淋巴组织，引发胃MALT淋巴瘤。

　　（2）其他因素：某些病毒如EB病毒感染和特殊的饮食习惯等也可能参与了发病。

　　（3）分子生物学或细胞遗传学改变：约55%病例表现为3-三体型，其他可见7-三体型、12-三体型等。约35%病例存在有t（11；18）。

　　胃MALT淋巴瘤免疫球蛋白基因重排测序分析，提示肿瘤细胞通过抗原受体阳性选择发生在生发中心，肿瘤细胞生长依靠不断扩大的抗原刺激。

　　早期的基因损害使新生的B细胞基因不稳定和c-myc、p53基因突变，从而产生异常B细胞克隆，依靠HP抗原驱动的T细胞辅助作用及其细胞因子的刺激，异常的B细胞克隆增殖，形成低度恶性MALT淋巴瘤。

　　目前认为，胃MALT从无到有，从良性到恶性，从淋巴细胞性胃炎到淋巴瘤是一系列的过程，其中涉及长期的抗原刺激，基因的突变和恶性克隆的形成，最终发展成胃MALT淋巴瘤。

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　　什么是Burkitt淋巴瘤？

　　Burkitt淋巴瘤是一种可能来源于滤泡生发中心细胞的高度恶性的B细胞肿瘤。临床上有地方性（非洲）、散发性及HIV相关性3种形式。EB病毒的潜伏感染和非洲地区性的Burkitt淋巴瘤有密切的关系。

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　　Burkitt淋巴瘤有哪些特点？

　　（1）病理变化：镜下特点为弥散性的中等大小淋巴样细胞浸润，分裂象明显增多。瘤细胞间有散在的巨噬细胞吞噬碎片，形成所谓满天星图像。

　　（2）免疫学表型和分子遗传学特点：Burkitt淋巴瘤细胞为相对成熟的B细胞，表达单克隆性SIg，CD19，CD20和CD10。所有的Burkitt淋巴瘤都发生与第8号染色体上的c-myc基因有关的易位，最常见的是t（8；14），还可发生t（2；8）或t（8；22）。

　　（3）临床特点：多见于儿童和青年人，肿瘤常发生于颌骨、颅骨、面骨、腹腔器官和中枢神经系统，形成巨大的包块。一般不累及周围淋巴结，白血病像少见。临床过程是高侵袭性的，但病人对于大剂量化疗反应好。

　　（4）治疗：给予短期积极的强化联合化疗，近年应用较大剂量环磷酰胺、阿糖胞苷与阿霉素、长春新碱、依托泊苷和泼尼松等组成联合化疗方案，并给中枢神经系统预防治疗，疗效显著提高。

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　　何谓EB病毒？

　　EB病毒是1964年由Epstein和Barr最先从非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现的一种病毒。电镜下EB病毒与疱疹病毒相似，但抗原性却不相同，用常规方法培养EB病毒尚未成功。EB病毒是一种嗜B细胞的人疱疹病毒，主要侵犯B细胞，也可感染鼻咽部的上皮细胞。目前已知EB病毒感染与传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤及鼻咽癌有密切关系。

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　　EB病毒引起Burkitt淋巴瘤的机制是什么？

　　EBV为一种嗜B细胞的人疱疹病毒，它通过和B细胞表面的CD21分子结合进入细胞内，线状的病毒基因组在核内变成环状的附加体，整合在宿主的DNA中。EB病毒将它的潜伏膜蛋白基因LMP-1转导入宿主DNA中，LMP-1的表达可以通过上调凋亡调节基因bcl-2而阻止受感染的细胞凋亡，同时也激活生长促进通路，使细胞增生。

　　受感染的B细胞持续性的增生，在此基础上发生附加的突变，如染色体易位t（8；14），使位于14号染色体的IgH基因与位于8号染色体的c-myc拼接成一个新的融合基因，导致c-myc激活，出现多克隆增生。进一步的附加突变，可能使得多克隆增生成为单克隆增生，最后形成淋巴瘤。

　　另一方面，在c-myc基因产物的作用下，淋巴瘤细胞内的EB病毒基因不再合成EB病毒编码的膜抗原，因而逃脱了宿主杀伤性T细胞对淋巴瘤细胞的免疫监视作用，致使淋巴瘤细胞可以不断地增殖。

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　　什么是蕈样肉芽肿和Sezery综合征？

　　蕈样肉芽肿病（granuloma Fungiodes）又称蕈样真菌病（mycosis Fungiodes MF）与霉菌感染无关，临床经过缓慢，属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈CD3+、CD4+、CD8。

　　当MF侵及末梢血液者称为Sezery综合征（SS），SS表现是全身性红皮病，血中出现异常单核细胞（或不典型淋巴细胞）增多为特征。

　　MF与SS在细胞遗传学、免疫学及临床表现上有相似与交叉，因此合称为皮肤T细胞淋巴瘤。

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　　成人T细胞白血病\/淋巴瘤的特点有哪些？

　　成人T细胞白血病于1977年在日本发现，与人类T细胞白血病\/淋巴瘤病毒（HTLV-1）感染有关。其临床特点包括：急性起病；皮肤损伤发展迅速，可以是结节、肿瘤、斑块、丘疹、红皮病；高钙血症很常见，并出现典型症状；所有患者淋巴结肿大，许多患者广泛淋巴结肿大，大多数有腹膜后淋巴结肿大；肺、肝、胃肠道、CNS常受累；机会性感染常见。实验室检查发现外周血中出现多形性淋巴细胞，白细胞增高；恶性T细胞CD4+、CD25+。

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　　HTLV-1与成人T细胞白血病\/淋巴瘤的关系？

　　HTLV-1是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，HTLV-1以其RNA为模板，由逆转录酶合成DNA前病毒，整合入宿主细胞的基因组中，其转化的靶细胞是CD4+的T细胞亚群（辅助T细胞）。HTLV-1的转化活性与其RNA中的tax基因有关，tax的产物通过对5′-长末端重复片段的作用刺激病毒mRNA的转录，tax蛋白也可以激活几种能引起T细胞增生的宿主细胞基因的转录，如编码调节细胞内其他基因表达的P55蛋白的c-Fos基因，编码PDFG的c-sis基因，编码IL-2及其受体的基因和GM-CSF的基因。IL-2及其受体的基因激活后可以建立一个自分泌体系，能直接引起T细胞的增生；GC-CSF作用于巨噬细胞，使其产生IL-1，以旁分泌的方式引起T细胞的增生。这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加，如其中的某一个发生第二次突变，将导致不再依赖IL-2的单克隆性的T细胞肿瘤。

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　　HD治疗的基本原则是什么？

　　HD对射线和抗癌药物均敏感，早期以放疗为主，中晚期则采取以化疗为主的放化疗综合治疗。

　　HD治疗方法的选择

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　　早期HD（Ⅰ、Ⅱ期）如何治疗？

　　（1）早期HD的传统治疗：放疗是早期HD传统的治疗方法。肿瘤根治的照射剂量3600~4400cGy\/4~5周，即采用扩大照射技术，照射野包括病变淋巴结区及临床未发现病灶的邻近淋巴结区。设计了斗篷野，锄形野，盆腔野，锄形野加盆腔野组成倒Y野。次全淋巴结照射（STNI）包括斗篷野加锄形野。全淋巴结照射（TNI）包括斗篷野和倒Y野。Ⅰ期、Ⅱ期HD传统的标准治疗采用STNI或TNI，Ⅰ期、Ⅱ期患者10年生存率约90%。

　　（2）早期HD治疗的新认识和新策略：早期HD的新治疗策略是在保持或提高HD疗效的前提下，减少远期并发症、提高生活质量。Diehl等推荐Ⅰ期、Ⅱ期无不良预后因素的患者可采用扩大野照射（DT30~36Gy）；或4~6周期化疗（如ABVD）方案加病灶野放疗（DT20~36Gy）。Ⅰ期、Ⅱ期伴有不良预后因素的患者可采用4~6周期化疗加病灶野放疗（DT20~36Gy）。

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　　早期HD主要不良预后因素有哪些？

　　年龄>50岁、B症状（主要指发热、消瘦）、纵隔或脾巨大肿块病变（巨大肿块指肿块最大直径≥10cm，纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最大直径≥胸椎5~6水平胸腔内径的1\/3）、病变≥3个淋巴结区受累、血沉块（≥30mm\/h伴有B症状，≥50mm\/h不伴有B症状）。

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　　斗篷式及膈下倒“Y”字照射包括哪些部位的淋巴结？

　　斗篷式照射部位包括两侧从乳突端至锁骨上下、腋下、肺门、纵隔的淋巴结。要保护肱骨头、喉部及肺部免受照射。

　　膈下倒“Y”字照射包括从膈下淋巴结到腹主动脉旁、盆腔及腹股沟淋巴结，同时照射脾区。

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　　晚期（Ⅲ、Ⅳ期）HD如何治疗？

　　多药联合化疗是晚期HD的主要治疗手段。常用的联合化疗方案有MOPP、COPP、ABVD和ABVD\/MOPP（或COPP）交替化疗方案。MOPP或COPP治疗完全缓解率70%~80%，ABVD治疗完全缓解率75%~82%，ABVD\/MOPP交替方案完全缓解率83%~89%。标准疗程如MOPP或ABVD至少6个周期，通常3~5周期可达CR，若尚有残存病变，应继续治疗达CR，CR后还应给予2个周期的巩固化疗。通常共需6~8个周期。巨大病灶或化疗后残存病灶可加病灶野放疗。

　　晚期HD应用ABVD或MOPP（COPP）\/ABVD联合化疗方案完全缓解率约80%，复发率约30%，疗效不令人满意。近年对影响晚期HD患者疗效的预后因素分析结果表明年龄≥45岁、男性、Ⅳ期、白蛋白<40\/L、血红蛋白<105\/L、白细胞<15109\/L、淋巴细胞计数<0.6109\/L或分类<8%为预后不良因素。近年应用StanFordV方案、基础BEACOPP方案及强化ACOPP方案，治疗预后不良的晚期HD取得了较好疗效，5年生存率88%~94%，但骨髓抑制明显。

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　　难治及复发HD的挽救治疗方法是什么？

　　（1）初治单独放射后复发的病例可给予联合化疗，仍可取得良好疗效。总生存率与初治接受放、化疗综合治疗无显著性差异。

　　（2）初治联合化疗完全缓解后间隔12个月以上的延迟复发病例，重复应用最初的化疗方案仍可取得良好疗效，长期生存率约45%。

　　（3）初治应用联合化疗方案，如MOPP和ABVD方案不能达到完全缓解的病例或完全缓解后12个月内短期复发病例，应改用与原化疗方案无明显交叉耐药性的新方案，如MOPP（或COPP）改为ABVD方案；或改用StanFordV方案。短期复发病例上述挽救化疗常疗效不佳，长期生存率仅约14%。

　　（4）造血干细胞移植治疗：初治ABVD及COPP等联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例、短期（12个月内）复发病例可考虑进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例治疗长期生存率30%~50%，化疗耐药病例仅约20%。

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　　如何治疗儿童HD？

　　儿童HD的临床表现、治疗及预后与成人相似。放疗及化疗可影响心、肺、造血器官、生殖腺、甲状腺、骨和软组织等的生长发育。因此，儿童HD治疗应重视避免和减少放化疗所致器官损害：第二肿瘤、不育及身体畸形等。采用化疗联合较低剂量放疗（20~25Gy）和适当缩小照射野范围治疗儿童HD已取得了良好效果。目前趋向应用非致白血病的化疗方案（如ABVD方案或较少周期的COPP\/ABVD方案），继以低剂量照射。晚期病例化疗多选用ABVD方案，避免或减少应用烷化剂和丙卡巴肼。德国和奥地利儿童HD研究组20年来有计划地分阶段研究，制定出成功的放化疗综合治疗策略：缩小照射野、适当减少照射剂量、选用远期并发症少的化疗药物进行较少周期的化疗。以HD87方案为例，先进行2周期OEPA（长春新碱、依托泊苷、泼尼松和阿霉素）方案的化疗，后予以病灶野照射（20~30Gy）。此类方案长期生存率96%~100%，无事故生存率85%~96%。

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　　HD的联合化疗方案具体是什么？

　　HD联合化疗方案包括：MOPP、COPP、ABVD、MOPP\/ABVD或COPP\/ABVD交替化疗、BEACOPP、StanfordV方案等，临床上常用方案为MOPP、COPP、ABVD，现将后三者介绍如下。

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　　对HD的放化疗可能存在哪些远期并发症？

　　现代放疗和化疗的应用使HD已成为可治愈性肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占11%~38%（实体瘤和急性非淋巴细胞白血病），急性心肌梗死13%，肺纤维化1%~6%。此外还可引起不育以及畸形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂（氮芥、环磷酰胺）及丙卡巴肼可引起急性非淋巴细胞白血病及不育，ABVD方案中阿霉素等蒽环类药可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博来霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤（如肺癌、乳腺癌）、心脏损害，使急性心肌梗死的危险增加3倍、放射性肺炎及不育（照射卵巢、睾丸）。

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　　影响HD预后的因素有哪些？

　　影响HD预后的因素主要有以下各项。

　　（1）年龄：小于50岁的患者比大于50岁的患者生存率高。

　　（2）性别：女性治疗后生存率较高。

　　（3）病理：淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%，结节硬化型和混合细胞型次之，淋巴细胞消减型预后最差，5年生存率仅为27.4%。

　　（4）分期：Ⅰ期5年生存率92.5%，Ⅱ期86.3%，Ⅲ期69.5%，Ⅳ期31.9%。

　　（5）全身症状：伴有全身症状的患者预后比无全身症状者差。

　　（6）其他：伴有巨大纵隔肿瘤、多发结外病变、高乳酸脱氢酶血症、贫血、低蛋白血症等时往往预后不良。

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　　NHL的治疗原则是什么？

　　（1）除少数局限性低度恶性淋巴瘤病例可采用局部放疗治愈外，大部分NHL主要采用化疗。

　　（2）对侵袭性淋巴瘤（中、高度恶性）的治疗，除年迈、全身情况差或合并有其他疾病者外，应以根治为治疗目标。Ⅲ、Ⅳ期低度恶性淋巴瘤，目前仍未能达到治愈的目标，只能进行姑息性治疗。

　　（3）对中、高度恶性淋巴瘤，欲达到治愈的目的，首先应争取达到完全缓解。首次治疗是治疗成功的关键，应一开始就给予足够剂量强度的正规方案的治疗。

　　（4）对治疗失败的中、高度恶性病例，补救治疗的疗效均有限。对完全缓解均有限。对完全缓解后首次复发病例或初治的高危病例，应考虑在干细胞移植支持下的大剂量化疗。

　　（5）放疗可作为巨大肿瘤部位化疗后辅助治疗，也可作为防止中枢神经系统侵犯的治疗手段之一。

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　　如何治疗低度恶性NHL？

　　低度恶性NHL包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤（Ⅰ、Ⅱ级）及蕈样真菌病。

　　（1）小淋巴细胞淋巴瘤及淋巴浆细胞淋巴瘤：此型多见于老年人，常表现为淋巴结明显肿大，有时伴有局部压迫症状。常有骨髓及肝、脾的侵犯。病变通常发展缓慢，患者可长年带瘤生存。①少数患者表现为局灶性病变（Ⅰ期或Ⅱ期），此类可采用局部放疗。②对表现为全身广泛侵犯的大多数病例，目前治疗方法无法达到治愈，也不能延长存活期，而不治疗的患者则可带瘤存活多年。通常采用保守治疗，根据病情，分别采用下述对策：病变较广泛，但淋巴块并不太大，无压迫症状，也没有明显贫血及发热等全身症状，且淋巴肿块增大缓慢者，可暂不给予特殊治疗，定期观察；某些部位淋巴肿块较大，有压迫症状者，可行局部姑息性放疗；全身性病变肿块较大，或发展较明显，或因骨髓浸润已出现贫血，粒细胞减少或血小板减少，或出现发热、盗汗、消瘦等全身症状者，应考虑全身化疗。

　　（2）滤泡型淋巴瘤：其自然病程和治疗与小淋巴细胞淋巴瘤相似。

　　全身化疗的方案，可根据病情缓急，分别作出以下选择：①单药化疗：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、用法同慢淋。如病变得到控制，可停药观察；②联合化疗：某些病情进展较明显，单药疗效不明显，而病情又需加以控制时，可短程间歇使用联合化疗，如COP或CHOP；③造血干细胞移植：近年来，造血干细胞移植多不能治愈或延长存活期，故目前主张采用较保守的处理。仅在年轻患者发生组织学变化及治疗缓解后复发的病例，才考虑造血干细胞移植下的大剂量化疗；④干扰素：化疗后使用作为维持治疗，长年使用，可显著延长患者的无病存活期；⑤抗CD20的单克隆抗体：美罗华在治疗CD20的B细胞性低度恶性淋巴瘤有明显疗效。复发或早期化疗失败者采用美罗华治疗，与化疗（CHOP等方案）使用疗效更好。还可作为淋巴瘤的维持治疗。

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　　如何治疗中度恶性NHL？

　　中度恶性NHL包括弥散大B细胞淋巴瘤及间变大细胞型淋巴瘤等。此类淋巴瘤病情进展较快，迅速经淋巴路及血行播散，自然病程较短。

　　CHOP方案是治疗中度恶性淋巴瘤的标准方案，化疗应力争完全缓解，其后给予2~3个周期的巩固化疗，总共约需6~8个周期。如有中枢侵犯或易有中枢侵犯倾向病例，在CHOP基础上加大、中剂量的氨甲蝶呤（如BA-COD或M-BACOD）。

　　近年来，抗CD20单克隆抗体与化疗联合在弥散大细胞型淋巴瘤治疗上获得确切的疗效。

　　初治不能达到完全缓解的难治病例及复发病例特别是化疗尚敏感者，可行大剂量化疗或加放疗联合自体造血干细胞移植。

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　　如何治疗高度恶性NHL？

　　高度恶性NHL以淋巴母细胞型淋巴瘤为代表。呈高度侵袭性、进展迅速，常累及纵隔、CNS、骨髓，并常表现为白血病象。目前认为淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴母细胞白血病是同一疾病不同临床表现。采用急性淋巴细胞白血病的治疗方案，给予积极的诱导化疗（蒽环类药、长春新碱、泼尼松及门冬酰胺酶、阿糖胞苷等）及CNS预防治疗（如鞘内注射甲氨蝶呤），完全缓解后给予巩固化疗。并应用甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、长春新碱、泼尼松等药进行维持化疗。高危患者可进行大剂量化疗或加放疗联合自体或异体造血干细胞移植。

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　　NHL的常用化疗方案有哪些？

　　NHL常用的化疗方案有COP、COPP、CHOP、BACOP、m-BACOD、MACOP-B等，现将CHOP方案介绍如下：

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　　影响NHL的预后因素有哪些？

　　NHL的国际预后指标（international prognostic index，IPI）

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　　单克隆抗体（MoAb）治疗淋巴瘤的原理是什么？治疗有哪几种形式？美罗华是什么药物？

　　与化疗（及某种程度的放疗）相比，单抗能够优先结合特征性表达相应抗原的肿瘤细胞，这种特异性结合所发挥的免疫杀伤效应将肿瘤细胞杀死，而未结合单抗的正常细胞不受累。

　　（1）未结合抗体与肿瘤细胞表面特异性靶抗原结合后，可引起瘤细胞膜的水解，对瘤有直接杀伤作用。

　　（2）更主要的是依赖于宿主效应机制而产生的间接细胞毒性。包括免疫系统的补体依赖细胞毒性（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

　　（3）此外，体外实验还证实在某些情况下，单克隆抗体与其同族抗原结合后可促使细胞内产生抗增殖或凋亡信号。

　　目前治疗主要有3种形式。

　　（1）未结合或“裸露”MoAbs，多用于治疗NHL的MoAbs可特异性识别肿瘤细胞表达的蛋白分子。现已明确B细胞淋巴瘤表面的抗原结构，并已出现针对多种靶细胞抗原如CD19、CD20、CD22、CD37、CD52和HLA-DR等的高亲和力抗体。

　　（2）使用免疫毒素结合MoAb以消灭淋巴瘤细胞，临床试验中研究得最为广泛的为结合蓖麻毒蛋白的抗原CD19MoAb。

　　（3）放射免疫结合物或放射标记的抗体，将单抗与细胞毒性放射性核素连接，通过特异性靶向肿瘤位点的放疗，不仅可对靶细胞还可对其邻近细胞发挥细胞毒性，使得与那些表达靶抗原的细胞相邻的抗原阴性肿瘤细胞亦可被杀灭，有利于到达肿瘤深部。

　　美罗华（Rituximab）即抗CD20单克隆抗体，是第一个获FDA批准应用的单抗，为人鼠嵌合型抗体将鼠抗体的抗原结合部位装配至人类抗体的框架中，人类Fc结构域可更有效地与人类补体和效应细胞发生反应，更高效地介导细胞凋亡，而免疫原性更弱。美罗华直接针对CD20抗原，已被证实能介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒（CDC）作用，并能在体外诱导淋巴瘤细胞。