第9章 浆细胞疾病

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　　什么是浆细胞病？

　　浆细胞病是指异常浆细胞或产生免疫球蛋白的B细胞呈单克隆增生，导致产生单克隆免疫球蛋白或其肽链增多的一组疾病。临床上浆细胞病可分为恶性与良性，恶性浆细胞病见于：多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病、原发性淀粉样变性；良性浆细胞病见于意义未明的单克隆丙种球蛋白血症及反应性浆细胞病。

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　　什么是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）？

　　MM是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。骨髓内有异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。

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　　我国MM的流行病学特点？MM的病因和发病机制是什么？

　　我国骨髓瘤发病率约为1\/10万，低于西方发达国家（约4\/10万），发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3∶2。

　　病因至今未明。流行病学资料显示接触放射线和某些化学物质（化学药品、除草剂、杀虫剂等）的人群发病率增加。目前认为骨髓瘤细胞起源于前B细胞或更早阶段，近年研究发现c-myc基因重组，部分有高水平的N-ras基因蛋白质表达，被激活的癌基因蛋白质产物可能促使一株浆细胞无节制地增殖，淋巴因子中IL-6是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子，MM骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。

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　　MM的临床表现有哪些？

　　（1）由瘤细胞浸润引起的临床表现：主要为骨骼疼痛、贫血及髓外浸润等。

　　（2）由M蛋白引起的临床表现：可见反复感染、高黏滞综合征、肾脏损害、出血倾向、淀粉样变及高钙血症。

　　（3）少见的临床表现：如孤立性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、神经系统出现骨髓、脑神经压迫症状以及浆细胞瘤引起的外周神经病等。

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　　为什么MM可引起肾功能损害？哪种类型的MM最易发生肾损害？

　　肾功能损害是本病重要临床表现之一，表现为蛋白尿、管型尿甚至急性肾功衰，其发病机制如下。

　　（1）游离轻链（本周蛋白）被近曲肾小管吸收后沉积在上皮细胞内，使肾小管细胞变性，功能受损；如果蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张。

　　（2）高血钙引起多尿以及少尿。

　　（3）尿酸过多，沉积在肾小管，导致高尿酸血症肾病。

　　以轻链型多发性骨髓瘤最易发生肾损害。

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　　MM血钙升高的原因是什么？

　　异常免疫球蛋白与钙离子结合，骨质破坏后钙离子的释放，远端肾小管对钙离子的重吸收。

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　　为什么MM容易有出血倾向？

　　（1）血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板功能。

　　（2）凝血障碍，M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ活性。

　　（3）血管壁因素，高丙球蛋白血症和淀粉样变性对血管壁也有损伤。

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　　为什么MM会出现高黏滞综合征？

　　血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢，组织淤血和缺氧，在视网膜、CNS和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心衰等症状。

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　　什么是M蛋白？

　　发生MM时，异常浆细胞克隆增殖，产生单克隆免疫球蛋白或其轻链或重链片段，因此绝大多数MM患者的血清或尿液中可找到结构单一、在蛋白电泳时呈现基底较窄的单峰，称为M蛋白。M蛋白有以下3种类型：①免疫球蛋白分子，其分子结构均相同，其轻链也仅具一种抗原性，不是链即是链；②游离的链或链，即本周蛋白；③某种重链片段。

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　　什么是本周蛋白？

　　本周蛋白是免疫球蛋白的轻链，能自由通过肾小球滤过膜，当浓度增高超过近曲小管重吸收的极限时，可自尿中排出。此种蛋白质在pH值4.9±0.1条件下加热至40~60℃时可发生凝固，温度升至90~100℃时又可再溶解，而温度下降至56℃左右时，蛋白又凝固，故又称凝溶蛋白。本周蛋白阳性多见于多发性骨髓瘤。

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　　MM的血象有何特点？

　　（1）红细胞及血红蛋白不同程度减少，多属正常细胞正常色素性贫血，少数可呈低色素性或大细胞性，红细胞在血片上排列成钱串状，血沉显著增快。

　　（2）白细胞计数正常或减少，分类计数淋巴细胞相对增高，有时可见少数幼粒-幼红细胞，晚期有全血细胞减少，当骨髓瘤细胞在血中大量出现超过2109\/L者称为浆细胞白血病。

　　（3）血小板计数正常。

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　　MM的骨髓象有什么特点？

　　（1）骨髓增生明显活跃或增生活跃。

　　（2）主要为异常浆细胞增生，至少占有核细胞数的15%，并有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。

　　（3）粒系、红系及巨核系细胞的比例随骨髓瘤细胞百分率的高低而不同，可轻度减少或显著减少，涂片中组织细胞可稍增多，成熟浆细胞也多见。

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　　骨髓瘤细胞的形态学特征是什么？

　　（1）细胞大小不一，一般较大，呈明显的多形性。在涂片中分布不均，常聚集成簇出现。

　　（2）细胞呈圆形、椭圆形或不规则形，胞核圆形或椭圆形、偏位，核染质细致疏松，有时凝集成块，但不呈车轮状排列。核仁1~2个，大而清楚。多核瘤细胞常见，一般可有2~4个，也有多至5~6个，甚至10个核以上者。

　　（3）胞质量丰富，呈不透明灰蓝色、蓝色或深蓝色，核周无淡染区，无颗粒或有少量嗜天青颗粒，常见小空泡。胞质中可能出现红色粗大包涵体（Russel小体），有时红色物质充满胞质，使胞质边缘呈火焰状（火焰状细胞），或胞质中充满大量淡蓝色小空泡（Mott细胞），或形似葡萄状的大空泡（葡萄状细胞）。

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　　MM的血液生化检查有何异常？

　　（1）异常球蛋白血症：约75%患者血清电泳可见M蛋白；约1%为不分泌型。

　　（2）血钙、磷测定：高钙、高磷血症。

　　（3）血清2-微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力均高于正常。

　　（4）尿和肾功能测定：90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可升高，约半数患者尿中出现本周蛋白。

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　　MM的X线检查有哪些表现？

　　本病骨髓病变可有以下3种X线表现。

　　（1）早期为骨质疏松，多在脊柱、肋骨和骨盆。

　　（2）典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个、大小不等溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处。

　　（3）病理性骨折，常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者无骨骼X线表现。

　　骨显像可早期发现骨病变，较X线提前3~6个月。

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　　诊断MM的依据有哪些？

　　（1）骨髓中浆细胞>15%，且有形态异常。

　　（2）血清有大量的M蛋白（IgG>35g\/L，IgA>20g\/L，IgM>15g\/L，IgD>2g\/L，IgE>2g\/L）或尿中本周蛋白>1g\/24h。

　　（3）溶骨病变或广泛的骨质疏松。

　　诊断IgM型时一定要具备3项。仅有（1）、（3）两项者属不分泌型。如仅有（1）、（2）两项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆免疫球蛋白血症。

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　　MM分为哪几型？MM须与哪些疾病鉴别？

　　依照增多的异常免疫球蛋白可分八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型、不分泌型。

　　MM与其他疫病的鉴别是：

　　（1）反应性浆细胞增多，可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移瘤等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常。

　　（2）意义未明单克隆免疫球蛋白血症，无骨骼病变，骨髓中浆细胞增多不明显，单克隆免疫球蛋白一般少于10g\/L，且历数年而无变化。

　　（3）单克隆免疫球蛋白也偶见于慢性肝炎、结缔组织病、淋巴瘤、白血病等；蛋白尿也偶见于淋巴瘤、白血病和恶性肿瘤患者。

　　（4）本病的骨病变需与骨转移瘤、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进相鉴别。

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　　MM如何进行临床分期？

　　Ⅰ期：①Hb>100g\/L；②血钙正常；③X线正常或只有孤立的溶骨性病变；④M蛋白水平IgG<50g\/L，IgA<30g\/L；⑤骨髓瘤细胞数与体表面积比<0.61012；⑥尿本周蛋白<4g\/24h。

　　Ⅱ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之间。

　　Ⅲ期：至少符合下列一项。①Hb<85g\/L；②血钙>2.98mmol\/L；③X线示多处进展性溶骨病变；④M蛋白水平IgG>70g\/L，IgA>50g\/L；⑤尿本周蛋白>12g\/24h；⑥骨髓瘤细胞数与体表面积比>1.21012。

　　上述各期据肾功能是否正常分为A组和B组。A组：肾功能正常，血Cr<176.8mol\/L；B组：肾功能不正常，血Cr≥176.8mol\/L。

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　　如何治疗多发性骨髓瘤？

　　（1）支持治疗：输血、防治感染、缓解骨痛、保护肾功能及针对高黏滞综合征和高钙血症的治疗。

　　（2）化疗：①对于初治病例采用MP方案及以其为基础的多种药物联合方案，包括MP方案、M2方案、VAD方案。治性病例4的治疗多采用VAD方案或大剂量美法仑（HDM）方案治疗，除此以外，尚可选择CBV方案或DEAP方案，反应停治疗难治的MM的有效率也可达30%。③硼替佐米（万珂）、雷利度胺等新药组成的化疗方案有效率更高。

　　（3）维持治疗：应用干扰素300万~500万单位皮下注射，每周3次，至少6周以上。化疗合并干扰素可提高缓解率和延长缓解期。

　　（4）干细胞移植：包括自体和异基因造血干细胞移植。

　　（5）放射治疗：主要用于局部治疗改善骨痛症状。

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　　MM的常用化疗方案具体是什么？

　　MM常用联合化疗方案

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　　如何缓解MM所致骨痛？

　　骨髓瘤细胞间接促进破骨细胞活化因子（OAF）分泌，致使破骨细胞活性增加引起骨质脱钙，溶骨病损加重。化疗本身即有解除疼痛的作用，目前尚应用帕米磷酸二钠静脉滴注，剂量为每月应用1~2次，每次注射60~90mg，本药为OAF抑制剂，故可缓解骨痛和抑制骨破坏。因骨折所致骨痛需进行外科处理；因脊髓受压所致疼痛可行手术或放射治疗。

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　　MM治疗有哪些新的进展？

　　（1）大剂量化疗、放疗+自体造血干细胞移植：近年来在MM治疗上一个重要的进展是认为大剂量化疗、放疗显著优于传统的化疗。对于50岁以下的患者，先以VAD作诱导治疗，继之予大剂量化疗、放疗+自体造血干细胞移植。

　　（2）非亲髓性造血干细胞移植：非亲髓性造血干细胞移植治疗MM具有以下特点。①用非亲髓性预处理，产生免疫耐受，使移植物植入，导致移植物和宿主之间的双向耐受，形成混合嵌合体，这种混合嵌合体不增加GVHD的发生但有明显的抗瘤效应，可以减少肿瘤复发；②预处理通过相对较低的放、化疗剂量，与移植相关的并发症少，病死率低；③宿主尚存一部分造血干细胞，外周血功能细胞不会太低，感染、出血机会较少；④通过非亲髓性造血干细胞移植后的患者即使复发，反复供者淋巴细胞输注（DLI）可再次得到缓解。

　　（3）血管生成抑制剂：反应停作为血管生成抑制剂，可以抑制肿瘤激发血管生长的能力，故已成为抗癌药物研究的热点。

　　（4）二磷酸盐类：最近研究表明该类药物除在骨髓瘤骨病发挥主要作用外，还有抗血管发生和增强T细胞对浆细胞的毒性作用。

　　（5）全反式维A酸：可以抑制骨髓瘤细胞的生长，下调IL-6亚基gp130的表达及信号传导，抑制基质细胞分泌IL-6。

　　（6）免疫治疗：①阻断IL-6信号的传递：已知IL-6是MM瘤细胞生长因子，抗IL-6抗体或IL-6阻滞剂可用于难治疗和复发的MM治疗；②过继T细胞治疗：MM患者异基因BMT后复发者，采用DLI可再次获得缓解；③共刺激T细胞应用：BMT后将具有CD28特异配体的多克隆共刺激T细胞回输给患者，这些细胞可启动和维持免疫反应，甚至储存免疫记忆反应，该方案试用于化疗耐受者；④单克隆抗体的应用：抗CD38（该抗原密集地表达于MM细胞）；⑤DNA疫苗；⑥独特型肿瘤疫苗。

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　　血管新生与MM的关系？

　　新生血管形成与实体瘤的关系早已为人所知，血管新生意味着肿瘤生长迅速，增加侵袭及转移的可能。现在，越来越多的证据表明新生血管形成在MM的发生、尤其是进展中起着重要作用。vacca等用Ⅷ因子相关抗原（vWF）染色体阳性来确定微血管的面积，用于评价骨髓微血管形成的程度。结果发现，活动期MM（初治、复发、白血病期）患者骨髓中的微血管密度，比非活动期（完全\/部分缓解、非治疗平台期）患者及MGUS患者高5~6倍。活动期MM的骨髓微血管多细而弯曲，常无管腔，特征性表现为单个或成簇的内皮细胞，伴无腔的内皮细胞芽，提示血管形成迅速。相反，无芽的粗而直的血管常见于非活动期MM及MGUS患者骨髓中。同时发现，面积最大者与白血病期相关，且面积与浆细胞增殖活性（用浆细胞标记指确定）相关。因此可以认为，血管形成密度越大者，浆细胞增殖越快。

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　　促进MM微血管新生的生长因子有哪些？

　　研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肝细胞生长因子（HGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）在促进MM微血管的形成中起重要作用。

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　　血管内皮生长因子（VEGF）在MM中有哪些作用的特点？

　　VEGF是一种潜在的血管形成肽，具有多种生物活性，包括调节造血干细胞生长、细胞外基质重塑及其他细胞因子的产生。它至少存在两种受体：Fms样酪氨酸激酶（FLT-1）、胎肝激酶-1（KDR\/FLK-1）。VEGF通过与其高亲和力的受体结合来发挥作用。RT-PCR及免疫沉淀反应发现，MM中高亲和力的受体是FLT-1，而不是KDR\/FLK-1。VEGF通过MAPK信号途径促进MM细胞增殖，以依赖PKC的方式促进MM细胞有丝分裂。在MM中，VEGF除了血管形成活性外还引起其他因子（如IL-6）的产生，影响骨髓瘤的发生和发展。此外，VEGF直接或间接刺激TNF、IL-1的产生，激活破骨细胞，引起溶骨损害。

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　　反应停治疗MM的作用机制是什么？其毒副作用是什么？

　　至今未能完全阐明，研究表明反应停通过骨髓瘤细胞结合于基质细胞，抑制IL-6和血管内皮生长因子（VEGF）分泌上调，而恶性血液病肿瘤进展时骨髓微血管密度增加，VEGF水平长高，因此根据这一点，反应停应用于恶性肿瘤的治疗。反应停可加强MM患者NK细胞的细胞毒作用，从而进一步杀伤骨髓瘤细胞；反应停抑制TNF及IL-6的产生，也有利于治疗MM。实验结果也提示本药对骨髓瘤细胞有直接促进凋亡或致G1期生长停滞的作用。

　　最常见的毒副作用是嗜睡、便秘、口干等，红皮病、低血压、心动过缓亦有发生。

　　最主要的毒副作用为致畸和外周神经病变，因此在妊娠的任何阶段均应禁用。外周神经病变表现为对称性外周感觉异常，足趾和双足麻木感，对既往有外周神经病变或其他神经毒性药物应用史的患者应慎用本药。另一重要副作用为血栓形成，如肺栓塞的发生。

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　　刺激MM细胞生长的细胞因子有哪些？

　　刺激MM细胞在体内、外生长的细胞因子有IL-6、IL-10、IL-11、IL-15、白血病抑制因子（LIF）、G-CSF、干细胞因子（SCF）、TNF及胰岛素样生长因子1和2（IGF-1、IGF-2）等，其中IL-6为刺激MM细胞生长的重要因子。

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　　哪些药物可以阻断IL-6的作用？

　　全反式维A酸、IFN-、IFN-、地塞米松等糖皮质激素、IL-4、抗IL-6或抗IL-6单克隆抗体、他莫昔芬、IL-1R拮抗剂如吲哚美辛、二磷酸盐等。

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　　什么是POEMS综合征？

　　POEMS综合征：“P”为外周多神经病，为对称性进行性双侧感觉运动障碍的多神经病；“O”为脏器肿大，主要为肝或脾肿大，淋巴结也可大；“E”为内分泌病，以女性月经减少或闭经，溢乳，男性疼痛性乳房发育及阳痿多见；“M”为单克隆Ig增高，也可不增高或无M蛋白，偶可为多克隆；“S”为皮肤病变，主要表现为皮肤增厚及色素沉着。本病病因不明，有的继发于意义未明的单克隆免疫球蛋白病、浆细胞瘤、MM以及华氏巨球蛋白血症。