第10章 骨髓增殖性疾病

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　　什么是真性红细胞增多症？

　　真性红细胞增多症是以红细胞系异常增多为主的一种慢性骨髓增殖性疾病。病人体内的红细胞及全血容量绝对增多。血液的黏稠度也增高。病人皮肤紫红、肝脾肿大，还可有皮肤与神经系统的症状。

　　真性红细胞增多症以中老年人发病较多，男多于女。

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　　真性红细胞增多症是一种罕见的疾病吗？

　　真性红细胞增多症在人群中的发病率约为5\/100万，较常见于男性（大约是1.4∶1），诊断时的平均年龄是60岁，范围为15~90岁，但儿童罕见；5%的病人发病时不足40岁。

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　　真性红细胞增多症是由于什么引起的？

　　真性红细胞增多症的致病原因和机理尚不清楚，但与缺氧有关。红细胞增多是红细胞生成增多的结果，而并非红细胞寿命延长所致。

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　　真性红细胞增多症临床表现有哪些？

　　真性红细胞增多症的主要特点是血液中的红细胞数量增加，血容量增加并导致血流缓慢淤滞及血管扩张。临床表现有：皮肤及黏膜呈红紫色，尤以颈、颊、唇、耳、鼻、四肢远端为甚，眼结合膜充血，呈醉酒面容。其他还有头痛、头胀、眩晕耳鸣、神疲乏力、肢体麻木等症状，严重者可发生视力模糊、视野缩小、复视、皮肤瘙痒，有1\/3可有血栓形成，造成周围、脑及冠状血管的栓塞，易并发十二指肠溃疡、风湿性关节炎等。

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　　如何确诊真性红细胞增多症？

　　本症的主要诊断标准有：①红细胞容量增多（男>36ml\/kg，女>32ml\/kg，51Cr标记红细胞法）；②动脉血氧饱和度≥92%；③脾大，如仅符合上述2项者则必须具备下列任何2条次要诊断指标：白细胞增多；血小板增多；中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高；血清维生素B12增高（666pmol\/L）或未饱和维生素B12结合力增高（>1628pmol\/L）。

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　　真性红细胞增多症患者的血液有些什么特点？

　　此症患者血液色深而稠，黏滞性约为正常的5~8倍。血容量增多，而血浆容量正常。红细胞计数（6~10）1012\/L，血红蛋白可高达170~240g\/L（正常为110~160g\/L）。为小细胞低色素性红细胞增多（由于缺铁）。约3\/4患者有白细胞增多，大多在（10~30）109\/L，个别可高达50109\/L。2\/5患者有血小板增多，大多为（300~1000）109\/L。白细胞及血小板均增高者多见。

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　　真性红细胞增多症患者除了血液特征还有其他的特征吗？

　　有。真性红细胞增多症患者骨髓显示各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，巨核细胞增生常较明显。粒红比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。多数患者的血尿酸增加。约2\/3患者有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血清铁降低。血液和尿中红细胞生成素减少。动脉血氧饱和度在正常范围。

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　　除了真性红细胞增多症，还有其他的红细胞增多性质的疾病吗？

　　当然，还有相对性红细胞增多症和继发性红细胞增多症。

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　　相对性红细胞增多症和真性红细胞增多症有什么不同？

　　相对性红细胞增多症发生于严重脱水、大面积烧伤、慢性肾上腺皮质功能减退等，是因血浆容量减少，血液浓缩而红细胞增多；而真性红细胞增多症血容量增多，血浆容量正常。

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　　继发性红细胞增多症和真性红细胞增多症有什么不同？

　　继发性红细胞增多症出现于慢性缺氧状态，如高山居住、肺气肿和肺部疾病、发绀性先天性心血管病等；也可出现于肾脏病变，例如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等；各种肿瘤也可以引起，如肝癌、肺癌、子宫平滑肌瘤等。该病患者血容量和红细胞容量也有增多，但无脾大、白细胞和血小板的增多，且骨髓涂片检查红系增生或正常。而真性红细胞增多症是一种克隆性红细胞增多为主的骨髓增殖性疾病，患者红细胞、白细胞和血小板均有增多，骨髓涂片检查全血细胞增生。

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　　真性红细胞增多症有哪些并发症？

　　真性红细胞增多症有髓样化生、白血病、出血、血栓形成和栓塞等并发症，其中，血栓形成是最常见死因。

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　　真性红细胞增多症的病程是如何进展的？

　　病程进展可以分为三期：①红细胞及血红蛋白增多期，可持续数年；②骨髓纤维化期，此期血象处于正常代偿阶段，通常在诊断后5~13年发生；③贫血期，有巨脾、髓外化生和全血细胞减少，大多在2~3年内死亡，个别病例可演变为急性白血病。

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　　真性红细胞增多症如何治疗？

　　现有治疗目的是尽快使血容量及红细胞容量接近正常，抑制骨髓造血功能，从而缓解病情，减少并发症。主要治疗方法有静脉放血，羟基脲、白消安、环磷酰胺等化疗、放射性核素磷的治疗及干扰素治疗等。本症在中医学中其本多属肝热血滞的实证、营气过实和血分郁热，其标为肝阳、肝火、气滞、血痰。治疗时应根据标本缓急清营凉血、消滞，活血化瘀、清热解毒，佐以泻肝火，平肝阳等法。

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　　静脉放血治疗是怎样的？效果如何？

　　静脉放血可在较短时间内使血容量降至正常，症状减轻，减少出血及血栓形成机会。每隔2~3天放血200~400ml，直至红细胞数在6.01012\/L以下，红细胞压积在50%以下。放血一次可维持疗效1个月以上。本法简便，可先采用。较年轻患者，如无血栓并发症，可单独放血治疗。但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能，反复放血又有加重缺铁倾向，宜加注意。对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一次不宜超过200~300ml，间隔期可稍延长。血细胞分离可单采大量红细胞，但应补充与单采等容积的同型血浆，放血时应同时静脉补液，以稀释血液。

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　　化学疗法治疗真性红细胞增多症的效果如何？

　　现有化学疗法主要采用以下3种药物。

　　（1）羟基脲：系一种核苷二磷酸还原抑制剂，对真性红细胞增多症有良好抑制作用，且无致白血病副反应，每日剂量为15~20mg\/kg。如白细胞维持在（3.5~5.0）109\/L，可长期间歇应用羟基脲。

　　（2）烷化剂：有效率80%~85%。环磷酰胺及左旋苯丙氨酸氮芥（美法仑）作用较快，缓解期则以白消安及苯丁酸氮芥为长，疗效可持续半年左右。苯丁酸氮芥副作用较少，不易引起血小板减少，为其优点。烷化剂也有引起白血病但较放射性核素为少。烷化剂的用量和方法：开始剂量环磷酰胺为100~150mg\/d，白消安，美法仑及苯丁酸氮芥为4~6mg\/d，缓解后停用4周后可给维持剂量，环磷酰胺为每日50mg，白消安等为每日或隔日2mg。

　　（3）三尖杉碱：国内报道应用本品2~4mg，加于10%葡萄糖液中静脉滴注每日1次，连续或间歇应用到血细胞压积及血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均为60天，中数缓解期超过18个月。

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　　干扰素治疗效果如何？

　　干扰素有抑制细胞增殖作用，近年也已开始用于真性红细胞增多症治疗，剂量为300万U\/m2，每周3次，皮下注射。治疗3个月后脾脏缩小，放血次数减少。缓解率可达80%。

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　　放射性核素治疗效果好吗？有没有副作用？

　　32P的射线能抑制细胞核分裂，使细胞数降低。初次口服剂量为（11.1~14.8）107Bq，约6周后红细胞数开始下降，3~4个月接近正常，症状有所缓解，约75%~80%有效。如果3个月后病情未缓解，可再给药1次。缓解时间达2~3年。32P有可能使患者转化为白血病的危险，故近年已很少应用。

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　　真性红细胞增多症预后如何？

　　本病若不治疗，50%有症状的患者在诊断后的18个月内死亡。治疗者若无严重并发症，病程发展缓慢，可以生存10~15年甚至以上。

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　　什么是骨髓纤维化？

　　骨髓纤维化是骨髓弥散性纤维组织增生并伴有肝、脾、淋巴结等髓外造血为特征的一组疾病。

　　根据有无原发病分为原发性和继发性，根据发病缓急分为慢性和急性。原发性骨髓纤维化即病因不明引起的骨髓纤维化症，临床上占多数，目前发现是一种不明原因的异常刺激引起多能干细胞增殖异常所致的反应性疾病。继发性骨髓纤维化伴有明确疾病，多见于恶性肿瘤、感染（主要是结核）和暴露于某些毒物和电离辐射后。

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　　原发性骨髓纤维化有哪些表现？

　　本病大多在中年以后发病，男女两性发病无明显差异。起病大多隐匿，进展缓慢，起初为乏力、体重减轻、食欲减退及左上腹疼痛等，同时可伴有低热、心悸盗汗等代谢增高症状，许多病人常在症状出现数月或数年后才确诊，最多见的为贫血和巨脾引起的各种压迫症状；贫血和出血为本病晚期表现，少数可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。本病中几乎所有的病人均有脾脏肿大，1\/2~3\/4病人肝脏肿大，因肝及门静脉血栓形成，可导致门脉高压症。

　　一般来说，骨髓纤维化的患者，血象、骨髓象和X线的检查是必备的。

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　　原发性骨髓纤维化患者的血象有哪些特点？

　　大多数病人就诊时有轻重不等的贫血，晚期为严重贫血。外周血有少量幼红细胞，成熟红细胞形态和大小不一，可发现泪滴形或椭圆形红细胞。网织红细胞增多，在2%~5%之间。白细胞数多在（10~20）109\/L，成熟中性粒细胞为主。血小板早期增多，晚期减少，可见巨核细胞碎片和巨大血小板，血小板功能异常。

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　　什么是“骨髓干抽”？

　　骨髓穿刺进行骨髓细胞学检查是临床常用的一种检查疾病的方法。在抽骨髓的过程中如果碰到抽不出骨髓的情况，被称为骨髓干抽。此时病人或病人家属常不理解，甚至埋怨，以为是医生技术不好，其实因技术不熟练而抽不出骨髓是不多见的，更多的时候是因为骨髓本身存在明显病理改变，因此骨髓干抽也是疾病的一种表现。

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　　“骨髓干抽”该怎么办？

　　骨髓干抽常影响及时诊断。在这种情况下，病人和家属不要着急，而应听医生耐心解释，遵医嘱，配合医生作进一步检查。由于骨髓活检病理检查需时较长，而临床又急需知道干抽的原因，医生可能采取的措施是：在穿刺针固定部位旋转穿刺针数圈，再仔细地将穿刺针拔出，用针心将少量骨髓液推到玻片上，涂片染色。这样可使一部分病例获得标本，作出诊断。如果连一丁点骨髓液都没有，就只有做骨髓活检病理检查了。

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　　原发性骨髓纤维化的患者骨髓象有哪些特点？

　　一般要做骨髓涂片、活检及相关检查：骨髓穿刺约1\/3病人表现为“干抽”，在疾病早期，骨髓增生活跃，以粒系和巨核系增生为主；后期则骨髓增生减低。骨髓活检可显示广泛纤维组织增生。

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　　为什么要做骨髓活检？

　　骨髓穿刺涂片能够反映各系血细胞如红细胞、血小板、淋巴细胞、粒细胞等的发育过程中各种细胞形态结构，但不能反映骨髓造血细胞及前体细胞的空间定位，也无法显示骨髓内的间质结构，诸如脂肪细胞、血管结构、网状纤维支架，因此骨髓穿刺不能够诊断的疾病有时候需要骨髓活检来诊断。骨髓活检和骨髓穿刺一样，经局部麻醉后，用骨髓活检针刺入骨髓，取出一小块骨髓做病理检查。

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　　原发性骨髓纤维化患者的X线检查有何特点？

　　30%~50%病人有骨质硬化征象（“毛玻璃”征象）：骨质密度不均匀增加，并伴有斑点状透亮区。常发生在脊柱、肋骨、盆骨和长骨近段。

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　　有哪些条件就可确诊原发性骨髓纤维化？

　　可以根据以下几点：①脾明显肿大；②外周血可见幼稚粒细胞和有核细胞，有数量不等的泪滴形细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少；③骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”；④肝脾淋巴结病理活检示有造血灶；⑤骨髓活检示纤维组织明显增生。

　　以上第5项为必备条件，加上其他2项，并能排除继发性骨髓纤维化者即可诊断为原发性骨髓纤维化。

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　　原发性骨髓纤维化可以完全逆转吗？

　　原发性骨髓纤维化目前尚无特效治法。如病人无症状，血象基本正常时不需治疗，治疗目的主要是改善骨髓造血功能，纠正贫血、出血或减轻脾大引起的压迫症状。

　　（1）纠正贫血可用雄激素，有溶血者可合用泼尼松。

　　（2）化疗适用于早期脾脏进行性肿大，特别是有巨脾压迫症状及白细胞和血小板明显增多者。可选用白消安、羟基脲和三尖杉碱。

　　（3）脾切除仅适用于骨髓尚有部分造血功能同时伴有严重溶血性贫血、血小板明显减少伴出血、门脉高压、巨脾压迫症状或脾梗死者。

　　（4）维生素D3可以抑制细胞增殖，诱导髓细胞向单核及巨噬细胞分化，从而起到治疗作用。

　　总之，目前对于原发性骨髓纤维化尚缺乏一种治愈手段，因此骨髓纤维化不可能完全逆转，只可能好转。

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　　原发性骨髓纤维化治疗方面有何新进展？

　　（1）干扰素：干扰素是一种天然细胞因子，具有抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调节和诱导分化的作用，对于骨髓纤维化病人，干扰素有抑制粒系祖细胞和巨核细胞增殖作用，对于广泛纤维化发生前的增殖期患者有一定疗效。

　　（2）骨髓移植：异基因造血干细胞移植可消除纤维组织的克隆增生，重建正常的造血功能，但移植相关死亡率较高。

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　　如何看骨髓纤维化的治疗效果？

　　（1）好转。临床无症状，脾脏缩小50%以上，白细胞在正常范围，无幼红幼粒细胞，骨髓增生活跃。

　　（2）有效。临床症状改善，脾脏缩小小于50%，血细胞有一项在正常范围，幼红幼粒细胞减少50%以上。

　　（3）无效。未达到进步的标准者。

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　　原发性骨髓纤维化患者有哪些注意事项？

　　患者早期无任何症状，因此要提倡早发现早治疗；贫血患者用雄激素治疗时，每2周查1次肝功能；脾脏肿大患者在服用化疗药物时要注意复查血常规。

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　　原发性骨髓纤维化患者如何自我保养及护理？

　　脾大患者应避免大便时用力、腹部外伤和剧烈活动；晚期患者要防止鼻、牙龈、皮肤、食管等部位出血。

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　　血小板是如何形成的？

　　骨髓是人体产生血小板的唯一场所，它是通过造血干细胞增殖、分化等一系列变化产生的，它的发育顺序是：原始巨核细胞→幼巨核细胞→颗粒型巨核细胞→产血小板巨核细胞→裸巨核细胞→变性巨核细胞。每个巨核细胞可产生2000~5000个血小板。血小板在血液中存活8~12天，大约1\/3的血小板在脾脏内，可以与外周血中的血小板自由交换。外周血的血小板计数为（100~300）109\/L，血小板主要参加人体的止血、凝血，受血小板生成素、白介素-11调节。

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　　血小板增多好不好？

　　我们知道，当血小板减少时会引起皮肤上有出血斑点、齿龈出血、尿血、便血等，但是血小板是不是越多越好呢？可以肯定地说血小板增多并不好，正常的血小板计数应在（100~300）109\/L，当每升大于400109时为血小板增多症。过多的血小板会产生血栓素而使血小板容易黏附，聚集形成血管内栓塞，大多见于四肢周围动脉，形成血栓后可表现肢端指、趾的疼痛，有的甚至发黑坏死，也可发生在颈内或其他内脏部位的动脉。静脉部位的血栓多见于下肢，形成深静脉血栓，还可见于心血管疾病的紧急事件中。

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　　哪些原因会引起血小板增多？

　　原发性血小板增多常见于骨髓增殖性疾病，如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等。反应性血小板增多常见于急慢性炎症、缺铁性贫血、癌症患者，此类血小板增多症血小板数一般不超过500109\/L，且经过治疗病况改善以后血小板数目会很快下降。脾切除手术后血小板会有明显上升，常可高于600109\/L。

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　　什么是原发性血小板增多症？

　　原发性血小板增多症是血小板数量增多的一种疾病，大家知道，骨髓中有一定数量的巨核细胞，它们产生血小板，因而被冠以“血小板之母”的美名。但当某些原因（目前还不清楚），使骨髓内巨核细胞大量增生，并产生大量的血小板输送入血，这就成为本病了。

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　　原发性血小板增多症可以变成白血病吗？

　　可以。它与其他骨髓增殖性疾病间的关系密切，常可相互转化，转化往往是多样的，常可转化成白血病，也可转化成其他血液病，如真性红细胞增多症、骨髓纤维化等。

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　　原发性血小板增多症有哪些主要表现？

　　（1）发病时可无症状，或仅有疲劳或乏力。

　　（2）大部分病人有出血，特别是胃肠道出血和鼻出血，其次为皮肤黏膜等处。

　　（3）形成血栓，表现为手足发麻、发绀肿胀，甚至溃疡坏疽，还可出现心脑血管的血栓。

　　（4）可伴有肝脾的肿大。

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　　如何诊断原发性血小板增多症？

　　一般需要有以下几点：有出血、脾大和血栓形成的表现；血象中血小板多在100万以上；骨髓系各系细胞明显增生，以巨核细胞增生为主。

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　　如何区别原发性血小板增多症和慢粒？

　　慢粒与原发性血小板增多症治疗及预后均不同，因此二者鉴别诊断很重要。骨髓涂片检查和染色体分析查找Ph染色体有助于二者鉴别，或者取骨髓或外周血行PCR扩增寻找有无Ph染色体的bcr\/abl基因来鉴别。

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　　原发性血小板增多症应如何治疗？

　　原发性血小板增多症治疗的基本原则与其他骨髓增生性疾病相同，以减少血小板数量和防止出血、血栓、栓塞为主要目标。治疗措施主要有骨髓抑制药的化疗，血小板单采，抗栓治疗和干扰素的治疗。

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　　什么是血小板单采术？

　　血小板单采术是运用血液成分采集机引出血液，从中去除血小板，然后把去除了血小板的血液回输机体，从而迅速减少患者血液中血小板数量、改善症状的一种方法，它常用于急性胃肠道出血的老年患者，分娩前、手术前准备及化疗不能奏效时，一般多与其他疗法合用。

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　　如何看原发性血小板增多症的治疗效果？

　　（1）缓解：临床表现、血象和骨髓象恢复正常。

　　（2）明显进步：血小板减少一半且持续一个月。

　　（3）进步：血小板减少20%以上，但不到一半，持续一个月。

　　（4）无效：血小板减少不到20%。

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　　原发性血小板增多症患者的预后如何？

　　根据血小板增多的程度，病程不一。大多数病例进展缓慢，中位生存期常在10~15年以上。少数病人可转为骨髓纤维化，真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病。重要脏器有血栓形成及出血常为本病致死的主要原因。

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　　原发性血小板增多症患者生活中应注意些什么？

　　脾大的患者应避免大便时用力、腹部外伤和剧烈活动；平时注意多喝水，稀释血液；每晚睡前可口服阿司匹林；饮食方面应多吃富含维生素及高蛋白的食品，吃鱼时要小心划破口腔食管黏膜导致出血；患者的居住环境应当保持卫生，经常消毒；晚期患者易鼻、牙龈、皮肤出血，平时应使用软毛牙刷、保持鼻黏膜湿润、防止碰撞；女性患者月经出血增多导致贫血可注射丙酸睾酮，使月经停止。